伏立诺他通过抑制组蛋白去乙酰基酶（HDAC）而使细胞周期停滞和/或细胞凋亡，其被用于治疗治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。Vorinostat(伏立诺他)是具有抗肿瘤活性的合成异羟肟酸衍生物。伏立诺他是第二代极性平面化合物，与组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的催化域结合。这允许异羟肟酸部分螯合位于HDAC催化口袋中的锌离子，从而抑制脱乙酰化并导致超乙酰化组蛋白和转录因子的积累。组蛋白的过度乙酰化导致细胞周期蛋白依赖性激酶p21的上调，然后被G1阻滞。

　　由于肿瘤的生长导致局部微环境的缺氧，增加组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性，并增强缺氧诱导因子的过表达，其表达是肿瘤细胞得以生存。以此构建了使用帕唑帕尼联合表观遗传药物伏立诺他的试验依据。肿瘤细胞增殖依赖血管生成，这由血管内皮生长因子（VEGF）的激活来实现，而在以前的试验中发现TP53的突变体在抑制VEGF药物中有更强的响应效率。野生型p53蛋白诱导细胞凋亡和抑制血管生成的能力具有重要的科学价值，而HDAC抑制剂介导下调用于靶向TP53来抗血管生成治疗肿瘤的突变体抗性，也是通过临床前和临床回顾性研究结果。在使用帕唑帕尼（每天600 mg）和伏立诺他（每天300 mg）。

　　对TP53突变的肉瘤或结直肠癌患者进行评估发现。对于具有TP53热点突变患者，疾病稳定时间及局部缓解（SD、PR）超过6个月（1 PR和3 SD≥6个月），PFS中位数为3.5个月，中位数为OS为12.7个月，较TP53非热点突变有优势。TP53非热点突变体，联合用药评估为，中位无进展生存期（PFS）为2.2个月，中位总体生存期OS为8.9个月。

　　结论；这个二期试验证明帕唑帕尼联合伏立诺他对具有（R175H，H179R，H193R，V216M，G245S、R273C）的TP53突变的肉瘤和结直肠癌患者有更好的疗效，尤其是在存在转移的情况下。可能是因为这几个类型的突变，产生增益的功能的蛋白。

　　研究表明，肿瘤通过VEGF过表达和增加的新血管形成促进肿瘤生长，并调节细胞周期停滞，DNA损伤修复，细胞衰老，凋亡。但对其进行针对性的抗血管生成治疗手段始终会存在耐药性的问题。

　　所以为了有效抵抗TP53突变型恶性肿瘤，必须要结合多个通路。HDAC抑制剂伏立诺他联合多靶点抗血管帕唑帕尼试验的结果，支持这种组合在TP53突变恶性肿瘤患者中的使用。这些试剂可能是通过它们的协同抗血管生成作用具有抗肿瘤活性，降解p53，并由HDAC抑制可介导对p53突变细胞的优先细胞毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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