相较于第一代FLT3抑制剂,第二代FLT3抑制剂适加坦(吉瑞替尼)对两种FLT3突变——即FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)均有显著的抑制作用,并可同时抑制与FLT3抑制剂耐药有关的AXL激酶,因而更具选择性和有效性,疗效更好,特异性更强。
吉列替尼的疗效在ADMIRAL试验(NCT02421939)中进行了评估,该试验入组的是FLT突变的成年AML复发或难治性患者。所有患者每次接受吉列替尼120mg,每日一次,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。吉列替尼的疗效是根据达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh)的患者比例以及CR/CRh持续时间(DOR)确定的。
中期分析结果表明,所有患者中,达到CR/CRh的患者比例为为21%,中位DOR为4.6个月;达到CR的患者比例为11.6%,中位DOR为8.6个月;达到CRh的患者比例为9.4%,中位DOR为2.9个月。
吉瑞替尼(Gilteritinib)是一种FLT3/AXL激酶抑制剂。2018年11月28日,美国FDA批准其用于治疗复发或难治性FLT3突变的急性髓系白血病(AML)成年患者。
ADMIRAL试验的最终分析包括371名成年患者,他们随机接受吉列替尼(每次120 mg,每日一次)或预先指定的化疗方案治疗。预先指定的化疗方案包括高强度联合化疗和低强度联合化疗。两组患者(吉列替尼VS化疗)的人群特征为:中位年龄均为62岁,<65岁的患者比例为57%VS 60%,男性占47%VS 44%,白人占59%VS 60%,亚洲人占28%VS 27%,黑人或美籍非裔占6%VS 6%。
ECOG评分为0-1的患者比例为83%VS 85%。未经治疗的复发性AML患者占61%VS 60%,难治性AML患者占39%VS 40%。FTL3-ITD突变的患者占87%VS 91%,FLT3-TKD突变的患者占9%VS 8%,两种突变均有的患者占3%VS 0%。之前未接受过FLT3抑制剂治疗的患者占87%VS 89%。
最终分析包括对总生存期(OS)的评估,即从随机化到因任何原因死亡的时间。最终分析结果表明,两组患者(吉列替尼VS化疗)的中位OS为9.3个月VS 5.6个月,CR为14.2%VS 10.5%,中位DOR为14.8个月VS 1.8个月。吉列替尼组与高强度化疗组中,达到CR的患者比例为15.6%VS 14%,吉列替尼组与低强度化疗组中,达到CR的患者比例为12.2%VS 2%。吉列替尼组中,达到CR/CRh的患者比例为22.6%,DOR为7.4个月。对于达到CR/CRh的患者,首次反应的中位时间为2个月。
不良反应最常见的不良反应(≥20%)为肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲劳/不适、发热、非感染性腹泻、呼吸困难、水肿、皮疹、肺炎、恶心、口腔炎、咳嗽、头痛、低血压、头晕和呕吐。药物相互作用联合P-gp和强CYP3A诱导剂:避免同时使用。强CYP3A抑制剂:考虑替代疗法。如果不能避免同时使用强CYP3A抑制剂,则更频繁地监测患者吉列替尼的不良反应。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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