伊布替尼是BTK的小分子抑制剂。伊布替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体途径的信号分子。BTK在通过B细胞表面受体的信号传导中的作用导致B细胞运输，趋化性和粘附所必需的途径的激活。

　　恶性CLL细胞增殖的关键部位是淋巴结(LN)增殖中心(也称为假滤泡)，其中趋化因子、BCR信号、TLR配体和TME为CLL细胞提供生存优势并刺激肿瘤克隆增殖和迁移。伊布替尼在CLL中的作用机制所涉及的信号通路。其中，BCR信号是负责激活从LN增殖中心分离的CLL细胞的最突出机制。

　　先前的研究阐明了CLL中的配体非依赖性(“强直”)和配体依赖性BCR信号传导。前者主要是通过重链互补决定区对BCR内在表位的自我识别产生的，而后者主要由来自凋亡细胞的抗原或微环境中存在的特定自身抗原触发。BTK信号也是CLL发展的始动因素，并且BTK磷酸化水平在CLL B细胞中显着升高。此外，BTK缺乏降低了CLL小鼠的肿瘤负荷，BTK的过表达与非定型BCR选择为恶性克隆和死亡率增加有关。

　　RESONATE-2研究在269名年龄在65岁或以上的CLL/SLL患者中比较了伊布替尼与苯丁酸氮芥的疗效。在18.4个月的中位随访(MF)后，伊布替尼提高了总体缓解率(ORR)，无论是否纳入了部分缓解的淋巴细胞增多患者。与苯丁酸氮芥相比，接受伊布替尼治疗的患者的无进展生存期(PFS)也显着延长(中位数，未达到vs 18.9个月)，并且疾病进展(DP)或死亡的风险降低了84%。此外，亚组分析表明，伊布替尼在PFS中的优越性与年龄、大块病灶、Rai分期、ECOG评分、IGHV突变状态或del(11q)等因素无关。

　　此外，伊布替尼改善了患者的血液学参数(血红蛋白、绝对中性粒细胞计数和血小板计数)超过56天。因此，伊布替尼更有利于骨髓造血功能的恢复。中位随访60个月，伊布替尼与苯丁酸氮芥相比，PFS获益继续存在(70%与12%)。具有高预后风险的患者，无论未突变的IGHV、del(11q)和TP53突变如何，也受益于伊布替尼。一项针对伊布替尼组的研究显示总缓解率为92%，完全缓解(CR)率为30%(主要分析中为11%)。接受伊布替尼治疗的患者的3级或更高级别不良事件(AE)的发生率低于接受苯丁酸氮芥治疗的患者(58%对83%)，最常见的AE是腹泻(50%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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