Selpercatinib塞普替尼对RET融合NSCLC患者的效果；塞尔帕替尼（Selpercatinib）是一种首个具有中枢神经系统活性的高选择性RET激酶抑制剂，对RET融合阳性的肺癌和甲状腺癌有效，RET融合很少发生在其他类型的肿瘤中。普拉替尼和赛普替尼被批准用于治疗RET突变阳性甲状腺髓样癌以及RET融合阳性非小细胞肺癌和甲状腺癌。此后，FDA已批准赛普替尼治疗任何由RET融合驱动的癌症。即无论肿瘤位于身体的哪个位置，如果它是由RET基因重排驱动的，都可以使用赛普替尼。2%的非小细胞肺癌和20%的甲状腺癌患者中发现了RET融合突变。

　　肺癌在世界恶性肿瘤中排名第二，远期预后仍较差。非小细胞肺癌（NSCLC）约占80％～85％。大多数NSCLC患者被诊断为晚期，以含铂联合化疗为主，但5年生存率仅为15％左右。NSCLC中RET融合的发生率为0.7％-2％，并且与年龄较小和从不吸烟状态有关。

　　转染期间重排(RET)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域，其活性是正常肾脏和神经系统发育所必需的。组成型RET激活主要通过染色体重排实现，产生可二聚化结构域与3’的5’融合RET酪氨酸激酶结构域，例如KIF5B-RET和CCDC6-RET，导致组成型二聚化和随后的自磷酸化。组成型激活导致下游信号增加，并与肿瘤侵袭、迁移和增殖相关。

　　塞尔帕替尼是一种直接RET激酶抑制剂，具有IC50值在0.92和67.8纳米之间，具体取决于RET基因型。基于自然和诱导抗性突变和分子模型的信息表明，塞尔帕替尼通过与ATP竞争结合来直接抑制RET自磷酸化。810位的各种单个氨基酸突变抑制塞普替尼结合，而不显著改变ATP结合，可能导致治疗失败。

　　1/2期LIBRETTO-001试验共有105名RET融合NSCLC患者接受Selpercatinib治疗，ORR为64％，mDoR为17个月，这些患者的mPFS为16个月。基于抗肿瘤疗效和安全性，Selpercatinib塞普替尼于2020年5月8日获FDA批准用于RET融合NSCLC。2021年，Selpercatinib塞普替尼获EMA和Swiss-Medic批准用于二线或后线治疗。

　　临床试验LIBRETTO-321旨在评估Selpercatinib塞普替尼对中国RET融合NSCLC患者的疗效。Selpercatinib塞普替尼治疗人群的ORR为61.1％。90％的患者在6个月后保持持续缓解。该研究表明，Selpercatinib塞普替尼也是中国RET融合NSCLC患者的一种有希望的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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