塞利尼索/鲁索替尼组合治疗早期活性，治疗耐受性骨髓纤维化疗效如何？根据2022年EHA大会期间提交的1期试验（NCT04562389）的数据，由selinexor（Xpovio）和ruxolitinib（Jakafi）组成的组合在第12周诱导了快速脾脏反应，并显示出治疗初期骨髓纤维化患者的可控毒性特征。塞利尼索通过阻滞核输出蛋白1(XPO1)，可逆性抑制肿瘤抑制蛋白(TSPs)、生长调节蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出。塞利尼索对XPO1的抑制作用导致TSPs在细胞核内积聚，c-myc、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)等癌蛋白减少，细胞周期阻滞和癌细胞凋亡。
塞利尼索对多发性骨髓瘤细胞可见体外促凋亡活性，并在多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。塞利尼索联合地塞米松或硼替佐米在体外对多发性骨髓瘤具有协同的细胞毒作用，并增强了对包括蛋白酶体抑制剂耐药在内的小鼠多发性骨髓瘤移植瘤体内模型的抗肿瘤活性。
结果表明，75%的可评估患者（n=8）在第12周用双药使脾脏体积减少至少35%（SVR35）。还发现该组合在该时间点诱导总症状评分（TSS）的快速降低。
“selinexor塞利尼索和ruxolitinib的组合具有良好的耐受性，并且具有可控的不良影响AE特征，”主要研究作者Haris Ali，MD，血液学和造血细胞移植系副教授，白血病科，希望之城综合癌症中心，及其同事在关于数据的海报中写道。“在接受每周一次口服40mg或60mg与标准剂量的ruxolitinib组合的治疗初为骨髓纤维化的患者中，没有观察到剂量限制性毒性DLT。
在JAK2V617F驱动的骨髓增殖性肿瘤的小鼠模型中，先前已发现该组合导致第28天白细胞，粒细胞，脾绿荧光蛋白阳性细胞和脾脏重量显着降低（P<.05）。
此外，已发现使用单药selinexor治疗导致40%的骨髓纤维化患者（其疾病对JAK抑制剂无效）在24周或更长时间时达到SVR35。该药剂还被指出具有可接受的毒性特征。
1期试验招募脾脏容积为≥450厘米的初治性骨髓纤维化患者。3通过MRI或CT和动态国际预后评分系统中1、中2或高危疾病。为了符合入组条件，患者还需要具有0至2的ECG体能状态，血小板计数为≥100×109/L.
在试验的剂量递增，即1a期部分，研究人员检查了该组合的2个剂量水平。那些接受剂量水平1（n=3）方案的人以每周剂量40mg加ruxolitinib以15/20mg的标准每日两次剂量施用selinexor。那些在剂量水平2（n=3）给予组合的人接受每周剂量为60mg的selinexor与标准ruxolitinib。
该研究的剂量扩展阶段将包括大约15名患者，他们将以推荐剂量与标准ruxolitinib联合接受每周selinexor。
试验的主要终点包括确定方案的最大耐受剂量和推荐的2期剂量，以及评估AE。次要终点包括SVR35，SVR25，TSS50，总生存期，贫血反应，AE，总反应率和药代动力学。通过智能手表进行的数字监控被用来检查生活质量，这是研究的探索性终点。
截至2022年5月1日，共有15名患者接受了该方案;3例患者接受40 mg的selinexor，12例接受60 mg的selinexor。研究参与者的中位年龄为64岁（范围，45-76岁）。大多数患者（n=10）为男性。4例患者患有原发性血小板减少症，8例患有原发性疾病，3例患者患有真性红细胞增多症后。
DIPSS风险方面，5例患者出现中1危疾病，7例为中2危疾病，3例为高危疾病。此外，3例患者具有CALR的驱动突变，其余患者具有JAK2。15名患者中只有2名是输血依赖性患者。
所有接受至少1剂selinexor塞利尼索的患者均被纳入安全人群。8名患者被确定为脾脏可评估;这些患者在基线后接受了至少1次脾脏评估。此外，7名患者具有症状可评估性，因为他们有可用的数据，并且接受了至少12周的治疗。最后，10名患者是贫血的可贵的;这些患者在基线时是独立的输血，并且接受了至少8周的治疗。
其他数据显示，在接受至少8周治疗的10名输血不依赖患者中，有5名保持稳定的血红蛋白或血红蛋白水平改善。
在安全性方面，该方案最常见的治疗性AE包括恶心（1级，27%;2级，7%;3/4级，7%），味觉障碍（1级，20%;2，7%），低钠血症（1级，20%），头晕（1级，20%），呕吐（1级，13%;2，7%），头痛（1级，7%;2，13%），厌食（1级，7%;3/4级，7%），心房颤动（3/4级，20%），生长迟缓（3/4级，7%），肺动脉高压（3/4级，7%），肿瘤溶解综合征（3/4级，7%），中性粒细胞减少（1级，13%;3/4级，20%），贫血（1级，7%;2级，13%;3/4级，20%）和血小板减少症（1级，7%;2级，7%;3/4级，27%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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