作为一款CDK4/6抑制剂，科塞拉是怎样达到这个神奇的功效的？这个它的作用机制密不可分。事实上，CDK4/6原本是一个非常重要的抗癌靶点。通过抑制这两个酶可有效阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，进而将细胞分裂控制在G1阶段。简单说来，就是将癌细胞控制在“幼年期”阶段，不让它有成长作恶的机会。

　　在化疗前预防性的使用科塞拉，可以将骨髓细胞短暂阻滞在细胞周期的G1期，显著减少化疗药对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统功能。换句话说，把造血干细胞们短暂控制在了“幼年期”，反而让它们免受化疗的伤害。

　　一项在mTNBC的化疗前使用科塞拉的II期研究显示，科塞拉不仅可降低骨髓抑制而且调节了抗肿瘤免疫力。因此，在SG之前给予科塞拉或可提高mTNBC患者的抗肿瘤疗效并最大限度地减少骨髓毒性。基于此，研究者开展了一项单臂II期研究探索了mTNBC患者在接受SG治疗前使用科塞拉的安全性及疗效。

　　纳入标准为：成人患者；接受过≥2次既往全身治疗（≥1次转移性治疗）；可测量疾病；激素受体及人表皮生长因子2均为阴性状态；ECOG PS 0/1；入组时无脑转移。

　　入组患者在接受SG 10 mg之前接受静脉内科塞拉240 mg/m2/kg d1、d8/21d，直至疾病进展或毒性不耐受。肿瘤评估时间制定为基线筛选时、每6周（至第36周），随后每9周一次，直至患者停药。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、骨髓保护以及安全性。

　　截至2023年1月17日，研究纳入了30例女性患者，已有26名（计划45名）女性完成了中位（范围）4（2-15）个周期的治疗。患者既往接受过中位数为2（2-5）线治疗，包括紫杉烷类药物（n=20）和免疫检查点抑制剂（n=18）。一名患者出现导致两种研究药物停用的不良反应（AE）。

　　在中位随访5.5个月（范围1-13）时，总人群（n=30）的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月（95%CI，1.6-7.3）。在可评估人群（n=28）中ORR为25%，均为部分缓解（PR；n=7），其中1人在最初的疾病进展（PD）后获得了PR。此外，46.4%的患者病情稳定（SD），25%的患者出现PD，一名患者无法评估，CBR为32.1%。DOR达5.7个月（95%CI，4.0-不可评估[NE]）。

　　在17名PD-L1阳性肿瘤患者中ORR更高，为35.3%。所有6名应答者的治疗均达到PR，分别有35.3%和29.4%的患者出现SD和PD。CBR为47.1%，中位DOR尚未达到（NR；95%CI，4.0-NE）。

　　安全性方面，76.7%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见TRAE包括疲劳（任何级别，46.7%；3/4级，0%）、脱发（33.3%；0%）、恶心（30%；3.3%）、腹泻（26.7%；3.3%）、呕吐（16.7%；3.3%）、食欲下降（16.7%；0%）、头痛（16.7%；0%）、便秘（13.3%；0%）和腹痛（10%；3.3%）。43.3%的患者发生任何级别的血液学AE，16.7%为3/4级。这些毒性包括中性粒细胞减少症（30%；13.3%）、白细胞减少症（23.3%；13.3%）和贫血（10%；0%）。10%的患者发生了严重TRAE，包括1名患有SG相关的发热性中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐的患者；1名患有SG相关急性呼吸衰竭的患者；以及1名患者出现与联合用药相关的步态障碍。10%的患者需要减少SG的剂量，46.7%的患者需要延迟剂量。此外，16.7%的患者接受了生长因子。对比ASCENT研究，骨髓抑制事件明显减少，显示出骨髓保护获益，且腹泻发生率大幅度降低。初步数据表明，与单独使用SG的试验结果相比，在SG之前使用科塞拉有可能降低多种AEs的发生率和严重程度，将对该研究纳入患者进行持续评估。

　　科塞拉是一种首创的(first-in-class)短效CDK4/6抑制剂，动物硏究发现科塞拉通过短暂的G1阻滞,降低了骨髓造血干细胞的复制负担,从而缓解了骨髓造血干细胞的耗竭,实现化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统的功能。细胞周期抑制剂科塞拉可短暂维持免疫细胞、造血干细胞和祖细胞在G1期阻滞,通过保护免疫细胞和骨髓免受化疗损害,在抗肿瘤活性的同时将骨髓毒性降至最低。科塞拉之前已被FDA授予突破性药物资格(BTD)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：科塞拉(TRILACICLIB/COSELA)的作用机制和治疗效果以及应用优势

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