索托拉西布治疗肺癌KRAS基因突变的作用；索托拉西布(sotorasib)的常见副作用为：腹泻、恶心、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高；阿达格拉西布(adagrasib)的常见副作用为：疲劳、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高。

　　首个针对KRAS G12C突变的索托拉西布无疑是获得万众瞩目的明星靶向药。KRAS突变作为oncogene被发现后，长时间里人们认为它是undruggable,因为研究发现其蛋白结构中缺乏适合传统小分子结合的pockets,但经过反复探索和筛选，终于在蛋白表面找到一个隐藏已久的凹槽，凹槽的发现犹如一道曙光，给索托拉西布破译KRAS的密码提供了机会。10位KRAS基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用Amgen公司研发的索托拉西布药物的治疗成果：疾病控制率达90%，有效率达50％。数据一经公布，引起世界轰动。AMG510将KRAS锁定在不活跃的GDP结合状态，在这种状态下，KRAS处于安全的关闭状态，无法结合到GTP上，实现对KRAS突变不可逆的抑制。

　　索托拉西布治疗肺癌KRAS基因突变的作用原理是什么？还有什么其他的治疗方式吗？KRAS全称v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因，是非小细胞肺癌(NSCLC)中十分重要的致癌基因，大约有15-25%的NSCLC患者存在这种基因突变。当KRAS基因发生突变，即使没有上游信号，异常的KRAS蛋白也能始终具有活性，不停刺激细胞生长。

　　但在ASCO大会上，安进公司发表了索托拉西布的首批临床试验数据，用50%的客观缓解率(ORR)和90%的疾病控制率(DCR)为KRAS基因突变患者带来了希望。KRAS突变包括几种分型，其中最常见的是G12C突变，在肺腺癌(NSCLC)患者中大约占13%，在结直肠癌(CRC)中大约占5%，在其他实体瘤中大约占1-3%。索托拉西布可抑制携带G12C突变的KRAS蛋白的活性。它利用蛋白表面隐藏的凹槽与之结合，将KRAS蛋白锁定在一种非激活的GDP结合状态，从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性。

　　美国食品和药物管理局（FDA）批准索托拉西布（Sotorasib,AMG510）用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人，是基于CodeBreaK 100研究（NCT03600883）的数据。

　　在所有肺癌患者中，高达85％的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而有50%的NSCLC是因基因突变引发的，其中最常见的是EGFR和KRAS基因突变。此前，人类已研发出易瑞沙（吉非替尼）来对抗EGFR突变，而对KRAS却束手无策。每一种基因突变都可能对多种疾病（不只是癌症）产生影响，KRAS也不例外。有数据显示，有95%的胰腺癌患者、45%的结肠癌和35%的肺腺癌患者会发生KRAS基因突变，KRAS不只是NSCLC患者的敌人。

　　KRAS药物研发艰难进展挫败了很多科学家，有人甚至认为KRAS根本无法成为药物的靶点，存在KRAS突变的患者无药可医！而ASCO公布的数据，让人类终于在KRAS的铜墙铁壁上凿出了一道光。纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心研究团队公布的14例KRAS突变的NSCLC患者索托拉西布治疗数据。受试患者根据用药剂量不同分为180mg/天、360mg/天、720mg/天和960mg/天四组，研究结果显示索托拉西布在所有4个剂量水平下都具有良好的耐受性。其中6例患者共发生10例治疗相关不良事件，有2例3级治疗相关不良事件，包括贫血和腹泻。总的来说，食欲下降和腹泻是最常见的不良事件，分别发生4例（29%）和3例（21%）。其中5例部分缓解，4例病情稳定，1例病情进展。在世界肺癌大会（WCLC）上公布了包含了更多NSCLC患者的可喜数据：

　　有效率48%：评估23位肺癌患者的数据显示，有效率为48%。获得部分缓解的患者的中位缓解持续时间达15.1周，疾病稳定患者的中位接受治疗时间也达到了10周。

　　最佳剂量960mg/天：这些患者接受索托拉西布的剂量从最小剂量的180mg/天到最大剂量960mg/天。数据显示，最高剂量960mg/天的有效率最高（54%），疾病控制率高达100%。

　　索托拉西布(sotorasib)是一款高选择性的、不可逆转的KRAS G12C突变抑制剂。临床前试验结果发现索托拉西布(sotorasib)通过抑制下游通路因子ERK的磷酸化,从而实现了小鼠KRASG12C突变肿瘤的持续性完全消退。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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