劳拉替尼(LORLATINIB)对复发性ALK突变神经母细胞瘤的功效；第三代大环类ALK/ROS抑制剂劳拉替尼在前代ALK酪氨酸激酶抑制剂抵抗的非小细胞肺癌患者中仍能发挥治疗效果，在ALK-驱动神经母细胞瘤临床前试验中仅需要远低于克唑替尼的剂量即可表现出类似的抗肿瘤效果，且对于克唑替尼抵抗的个体同样有效。

　　一例复发的ALK F1174L突变驱动的神经母细胞瘤对第一代ALK抑制剂克唑替尼联合化疗耐药，但对第三代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)敏感，导致13个月缓解。复发时cfDNA的测序指向了获得性劳拉替尼耐药的潜在ALK独立机制——CDK4和FGFR1的扩增，以及NRAS Q61K突变。

　　已在6%–10%的神经母细胞瘤中发现ALK突变，包括体细胞错义改变和遗传种系突变。已经表征了神经母细胞瘤中ALK突变对第二代和第三代ALK TKI的敏感性。尽管劳拉替尼在神经母细胞瘤患者中的临床活性尚不清楚，但一项针对接受劳拉替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的II期研究显示，在ALK突变患者中具有良好的疗效。

　　在劳拉替尼(lorlatinib)治疗进展时对我们患者的cfDNA进行的分析证明了潜在的ALK独立耐药机制，包括CDK4和FGFR1扩增，以及NRAS Q61K突变。由于患者的临床状况，无法对劳拉替尼耐药的肿瘤部位进行活检，因此无法对这些额外的遗传变化进行进一步的验证和分析(例如，确定肿瘤中的基因拷贝数)。

　　总之，我们描述了一名患有对第一代ALK抑制剂克唑替尼联合化疗具有耐药性的ALK F1174L突变的复发难治性神经母细胞瘤患者，其中劳拉替尼(lorlatinib)诱导了13个月的持久完全缓解。然而，正如靶向治疗方法经常出现的情况一样，耐药性可能由新的基因组改变介导，包括CDK4和FGFR1扩增以及NRAS突变，导致疾病复发。我们的案例提供了下一代ALK抑制剂的开发使临床获益成为可能的例子，但也强调了增加对获得性耐药机制的理解的必要性。我们建议在治疗期间进行分子监测可以指导合理组合多药方法来克服和预防耐药性。

　　劳拉替尼是一种第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂。虽然许多ALK阳性转移性NSCLC患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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