拉罗替尼(Vitrakvi)在TRK+儿童癌症中的缓解率超过90%?拉罗替尼在设计之初就考虑了儿童患者的用药需求,在剂型上同时设计了胶囊和口服液。拉罗替尼口服液吸收快、起效快,一方面可以避免由吞咽困难引起的窒息等危险,另一方面可以制成儿童容易接受的口感,从而提高用药依从性。此外,口服给药方式,更方便患者的日常生活。尤其是对于儿童群体,更可以因此实现回归学校,回归同龄孩子该有的生活。不仅为患儿服药提供了便利,也在不降低疗效的同时,降低儿童用药的相关风险,为患儿家庭带来了新的希望。
根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的I/II期研究结果,拉罗替尼在TRK融合阳性实体瘤儿科患者中产生了93%的“前所未有的”客观缓解率。
这项多中心、开放标签的研究于2015年12月至2017年4月在美国8个地点进行,共招募了24名患者。患者年龄从1个月到21岁不等,已被诊断为局部晚期或转移性实体瘤或已复发、进展或对可用疗法无反应的CNS肿瘤,无论TRK融合状态如何。17名患者的肿瘤含有TRK融合,7名患者没有。
22名患者的反应可评估,其中15名患有TRK融合。14名患者(93%;95%CI,68-100)均具有TRK融合,经研究者审查得出客观缓解。有4个完全反应(CR)和10个部分反应(PR)。一名患者有最初的部分反应,在随后的评估中病情稳定。
独立放射学审查证实了14名(93%)患者的客观反应,有2名CR和12名PR。没有记录TRK融合的所有7名患者都具有进展性疾病作为最佳反应。
“在这项研究中接受治疗的每位TRK融合阳性实体瘤患者的肿瘤都缩小了,”主要作者、达拉斯儿童健康吉尔癌症和血液疾病中心实验治疗项目负责人西奥多·W·莱奇(Theodore W.Laetsch)医学博士德克萨斯州在一份声明中说。“使用拉罗替尼看到的几乎普遍的反应率是前所未有的。”
在研究的这个剂量递增阶段,9名患者对NTRK1呈阳性,1名对NTRK2呈阳性,7名对NTRK3融合呈阳性。患者最初诊断为婴儿纤维肉瘤(n=8)、其他软组织肉瘤(n=7)、甲状腺乳头状癌(n=2)和其他(n=7)。17名TRK融合癌患者中有11名(65%)患有局部晚期疾病,其中2名(12%)患有婴儿纤维肉瘤,他们之前没有接受过全身治疗。
患者在28天的连续给药周期中每天口服两次拉罗替尼。队列1使用剂量列线图,根据年龄和体重分配剂量,以达到相当于成人每天两次100毫克剂量的曲线下面积(AUC)。队列2使用了基于相同模型的剂量列线图,预测AUC相当于成人剂量150 mg,每天两次。
根据年龄,队列1中的患者被分配的剂量范围为体表面积(BSA)调整后推荐的成人II期剂量100毫克,每天两次,而队列2中的患者被分配的剂量范围为30相同BSA调整成人剂量的%至208%。
在审查了队列1和2的数据后,该方案于2016年9月12日进行了修订,将入组的患者分配到队列3的剂量为100 mg/m2每天两次,无论年龄大小,相当于最大剂量的173%推荐的成人2期剂量。
在17例TRK融合患者中,1例停止治疗,14例继续治疗,2例在中位8.2个月后接受了治愈性手术(IQR,5.2-9.5)。未达到中位反应持续时间。
未达到最大耐受剂量。在完成第3组入组后对安全性、药代动力学和客观反应进行分析后,研究人员将100 mg/m2每天两次,每剂最多100 mg,作为基于药代动力学的儿科患者的推荐II期剂量参数与成人用每剂100毫克治疗报告的参数相似。
所有入组患者都可评估安全性。队列1中的4名患者中的3名(75%)和队列2中11名中的2名(18%)分别接受了1至4次的患者内剂量递增。在队列3中,1名TRK融合阴性神经母细胞瘤患者出现3级剂量限制性ALT升高。该患者未因该不良事件(AE)进行患者内剂量递增并停止治疗。没有其他患者出现剂量限制性毒性或因AE停用拉罗替尼。
24名患者中有21名(88%)经历了AE,但其中只有4名(17%)是3级治疗相关AE。在超过1名患者中没有发生3级治疗相关AE,并且没有归因于拉罗替尼的4/5级AE。没有拉罗替尼相关的死亡或治疗死亡。
有2个与拉罗替尼相关的严重AE,1个3级恶心和1个3级射血分数降低。3级射血分数下降发生在患者因疾病进行性停药后28天停用拉罗替尼的随访期间。
西班牙马德里Infantil Universitario Niño Jesús医院临床试验部门的医学博士、博士Lucas Moreno在一篇随附的社论中称这项研究是“重大突破”。他写道,这种治疗在不影响生活质量的情况下产生了持久的、有临床意义的反应,而且这种治疗促进了以前无法手术的患者进行非致残性手术。
“总而言之,这项I期试验显示了拉罗替尼在患有NTRK融合的实体瘤儿童患者中的短期安全性和令人鼓舞的活性,并且在生物学原理、快速累积和纳入儿童年龄队列方面是一个典型的研究设计,这最大限度地提高了成功的机会,并为开发其他儿童癌症靶向药物铺平了道路,”莫雷诺写道。
2018年3月,Loxo和拜耳完成了向FDA滚动提交的新药申请(NDA),用于治疗具有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
该申请得到了2018年2月发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果的支持,其中拉罗替尼通过独立审查的客观缓解率为75%(95%CI,61-85)和80%(95%CI),67-90)通过研究者对55名可评估成年患者的评估。3根据独立评估,有7(13%)名完全缓解、34(62%)名部分缓解和5(9%)名患者病情稳定。
在1年时,71%的回复仍在进行中。超过一半(55%)的患者在1年内保持无进展。中位随访8.3个月后,尚未达到中位缓解持续时间。中位随访9.9个月后的中位无进展生存期也是如此。拉罗替尼口服液的上市为新药研发树立了很好的榜样。儿童的生理发育特点和药动学特性与成人不同,且由于儿童处于生长发育过程,不同年龄的患者对于药物的安全性阈值各不相同,对于药物的给药方式、剂型等也有其自身的特点和要求。面对儿童新药研发的巨大挑战,创新药在确定剂型之前,需要充分调研,掌握适应症及患者年龄分布,选择适宜的剂型,才能真正为患者带来福音。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)的适应症和临床治疗效果