佐博伏加西妥昔单抗/伊立替康可改善BRAF突变型转移性CRC的无进展生存期(PFS)？免疫治疗的不同抗肿瘤机制，很多晚期患者把希望寄托于免疫治疗药物中。2018版NCCN指南推荐了O药和K药可用于MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）晚期结直肠癌的患者，参考此项建议，《指南》也做了推荐。对于基因突变的检测，《指南》建议可采用直接测序法或ARMS法，而高通测序技术NGS也逐步应用于临床基因的检测，但是需要保证使用通过认证的技术平台和检测产品，才能确保检测结果的准确性。

　　2021年1月6日-在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者中，与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，在伊立替康和西妥昔单抗中添加佐博伏可显着改善无进展生存期。

　　与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，在伊立替康（Onivyde）和西妥昔单抗（Erbitux）中添加佐博伏（Zelboraf）可显着改善BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（CRC）患者的无进展生存期（PFS）。

　　具体而言，三联方案使该患者群体的疾病进展或死亡风险降低了50%（HR，0.50；95%CI，0.32-0.76；P=.001）。三联体的中位PFS为4.2个月，而双联体为2.0个月。此外，实验组中80%的患者在第9周时没有出现进展，而对照组中这一比例为39%。

　　与双联方案相比，三联方案的缓解率也更高，分别为17%和4%(P=.05)。实验组和对照组的疾病控制率分别为65%和21%。

　　对照组中42%的患者(n=21)在疾病进展后转而接受佐博伏、伊立替康和西妥昔单抗治疗。2个治疗组之间未观察到总生存(OS)益处存在显着差异（HR，0.77；95%CI，0.50-1.18；P=.23）。交叉后，队列中的中位PFS为5.4个月，缓解率为19%，疾病控制率为76%。

　　临床前和临床数据表明，伊立替康可能能够增强BRAF和EGFR抑制剂的活性，与接受EGFR抑制剂加伊立替康治疗的KRAS野生型肿瘤患者观察到的临床获益相当。

　　这些早期发现导致了佐博伏、西妥昔单抗和伊立替康的1b期研究，其中三联疗法显示出35%的缓解率以及有希望的PFS获益。基于这些早期数据，SWOG 1406试验启动了。

　　要符合入组条件，患者需要被诊断为经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期或不可切除的结肠或直肠BRAF V600E腺癌；他们的肿瘤不能含有NRAS或KRAS突变。

　　此外，患有脑转移的患者如果已接受可接受的放疗或手术治疗，并在第1步初始注册前至少90天达到稳定，则可以纳入。患者在入组前能够接受1至2种针对转移性疾病的化疗，但不允许先前使用EGFR、BRAF或MEK抑制剂进行治疗。参与还需要Zubrod性能状态为0-1。

　　在开放标签的2期研究中，患者以1:1的比例随机分配接受三联或双联方案。根据患者之前是否接受过伊立替康治疗对患者进行分层。两组患者每两周静脉注射180 mg/m2伊立替康和500 mg/m2西妥昔单抗。接受三联疗法的患者还接受了960毫克剂量的口服佐博伏。

　　该研究的主要终点是研究者根据当地评估得出的PFS。感兴趣的关键次要结局包括毒性、OS、总体缓解率(ORR)，以及经历疾病进展后从双联组过渡到三联组的患者的ORR和PFS。参加该研究的患者在随机分组后观察3年或直至死亡（以先发生者为准）。

　　实验组和对照组的中位年龄分别为59.7岁和61.9岁。在对照组中，38%的患者之前接受过伊立替康治疗，52%的患者之前接受过辅助化疗；这些比率分别为42%和50%。对照组和研究组分别有50%和54%的患者曾接受过1线化疗以治疗晚期或转移性疾病；分别有34%和40%的患者曾接受过2种治疗。

　　17%的患者携带PIK3CA突变(n=11/66)，与野生型突变患者的PFS获益(HR,0.6)相比，这些突变与PFS数值改善(HR,0.3)相关；然而，调查人员指出，该研究的样本量排除了明确的结论。此外，无论微卫星不稳定性高，患者都能够获得临床获益，18%的患者有这种情况(n=13/72)。先前使用伊立替康治疗或肿瘤位置对治疗结果没有显着影响。

　　此外，还对69名患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行了评估，其中61个样本检测出BRAF V600E突变呈阳性，中位变异等位基因分数(VAF)为5.0%（范围为0.06%-49.6%），敏感性为88%（95%CI，78%-95%）。

　　BRAF V600E的连续ctDNA检测先前已被验证为治疗反应的敏感标志。在至少2个ctDNA时间点的患者中，实验组中87%的患者表现出BRAF V600E的VAF降低，而对照组中没有患者表现出ctDNA水平降低[P=.001]。

　　关于安全性，与双联组相比，三联组更频繁地报告3级和4级不良反应；这些毒性包括中性粒细胞减少症（分别为30%和7%）、贫血（分别为13%和0%）和恶心（分别为19%和2%）。在三联组中，22%的患者(n=11/50)由于AE停止治疗，而在双联组中为8%(n=4/50)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：佐博伏/威罗菲尼的用法用量及在特殊人群中的剂量说明介绍

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