初步数据表明阿达格拉西布在结直肠癌患者中显示出临床活性。近日,New England Journal of Medicine发表了KRYSTAL-1的1b/2期临床试验结果,证实在KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者中,联用或不联用西妥昔单抗,阿达格拉西布都表现出持续的抗肿瘤活性且安全性良好。本试验结果支持更进一步的大规模临床试验,或可为KRAS突变的结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。
阿达格拉西布(MRTX849)是一种研究性的、高选择性的、强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂,它被优化以维持目标抑制,这一特性对治疗KRASG12C突变的癌症可能很重要,因为KRASG12C蛋白每24-48小时就会再生。阿达格拉西布正被评估为单药治疗和与其他抗癌疗法联合治疗晚期KRASG12C突变实体瘤患者,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌。将该药的持续暴露维持在目标阈值以上,能够在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号,并最大限度地提高抗肿瘤活性。
至半数患者完成17.5个月的随访之后,联合方案的整体缓解率为46%,疾病控制率达到100%。方案的中位缓解持续时间为7.6个月;半数能够缓解的患者,仅需1.4个月就可以达到临床缓解。
患者的中位无进展生存期为6.9个月;其中60%的患者能够无进展生存6个月,24%的患者无进展生存超过1年。中位总生存期为13.4个月,6个月和12个月的生存率分别为84%和61%。
受试的患者均已经接受过系统治疗,其中9%的患者接受过1种既往治疗,25%的患者接受过2种既往治疗,34%的患者接受过3种既往治疗,31%的患者接受过4种既往治疗。
另一项试验纳入KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者,44例进行阿达格拉西布单药治疗(每日两次、600mg口服),32例在此基础上联用西妥昔单抗;单药、联合治疗组中位随访时间分别为20.1个月、17.5个月,客观缓解率分别为19%、46%;单药、联合治疗组的中位缓解持续时间分别为4.3个月、7.6个月,中位无进展生存期分别为5.6个月、6.9个月;
单药、联合治疗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为34%、16%,未观察到5级不良事件。3%-4%的结直肠癌患者携带有KRAS G12C突变,其生存结果较其他KRAS突变更差。阿达格拉西布(Adagrasib)是Mirati Therapeutics在研的针对KRAS G12C突变的抑制剂,可选择性地不可逆共价结合与KRAS G12C位点使之失活。
阿达格拉西布和西妥昔单抗的组合将作为3期KRYSTAL-10试验(NCT04793958)试验的一部分在二线治疗中进一步评估,并作为KRYSTAL-1的一部分在有可能实现注册的2期队列中进行晚期治疗。KRYSTAL-10将招募KRAS G12C突变的转移性CRC患者,这些患者在接受基于氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的一线治疗方案后出现进展。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗?