丛状神经纤维瘤可见于20%~50%的NF1患者，这是一种多系统疾病，特点为皮下病变和骨骼发育不良，可引起各类并发症，包括疼痛、功能障碍、外观缺陷。司美替尼可选择性阻断丝裂原活化蛋白激酶（MEK）1型和2型。MEK 1和MEK 2是RAS-ERK通路的关键环节，该通路激活后可促进癌细胞生长。司美替尼可改善丛状神经纤维瘤造成的并发症，68%的患者至少一项并发症获得改善。特别是有74%的患者疼痛程度有所降低，另有部分患者的疼痛干扰评分降低。
该分析纳入了24例患者（11例女童和13例男童），中位年龄为10.9岁，罹患NF1和不适手术的丛状神经纤维瘤。神经纤维瘤基线时的中位体积为1205 ml.给药方案为持续给药，患者每隔12小时服用一次司美替尼，28天为一疗程。给药剂量分三个水平：12例患者接受20 mg/m2的剂量，6例患者接受25 mg/m2的剂量，6例患者接受30 mg/m2的剂量。
研究发现，与成人试验类似，皮肤和胃肠道不良反应最为常见。试验中的大部分患者都有无症状表现的肌酸激酶升高。少部分患者出现一定的慢性或累积毒性反应，如口腔黏膜炎等，此外并无明显的眼部毒性反应。1例患者出现左心室功能减退，需减量。
药物对身高或体重无影响。部分患者在药物达到最大效应后肿瘤有缓慢恢复生长的迹象，表明MEK对神经纤维瘤的生长抑制作用有剂量依赖性。25 mg/m2剂量水平的不良反应可耐受，经评价被认定为最大耐受剂量，该剂量约为成人建议剂量的60%，研究者建议以此作为Ⅱ期试验的剂量水平。第一个疗程期间对司美替尼的血浆药代动力学进行了评价。18例患者的血浆浓度时间曲线以及药代动力学研究结果的变异性较低。药物吸收迅速，暴露量随着剂量增加而上升，分析结果与成人研究相近。
所有患者的丛状神经纤维瘤体积均减小（中位降幅：-31%）。20个疗程后司美替尼效应达峰值。71%左右的患者达到了预期的部分缓解标准（肿瘤体积减小至少20%，持续至少4周），其中20 mg/m2剂量组中有9例，25 mg/m2剂量组中有5例，30 mg/m2剂量组中有3例。部分缓解可见于56%的疾病进展（肿瘤体积增加至少20%）患者，以及67%肿瘤增长但未达进展标准的患者。另还见于2例疾病稳定（肿瘤体积变化＜20%）的患者以及86%在入组时无既往肿瘤体积数据的患者。
部分缓解的中位持续时间为23个疗程，目前尚无患者出现疾病进展，9例入组前已有肿瘤增长的患者在经过26个疗程治疗后疾病无进展。神经纤维瘤小鼠中进行的动物实验结果表明，药物的药代动力学性质与人体试验结果相近。研究者对小鼠进行了间歇性给药，表明较低程度的MEK抑制作用已经足以缩小部分肿瘤的体积，未来可以考虑在人体中进行间歇性给药，平衡疗效和不良反应。
美国FDA批准司美替尼（Selumetinib,商品名：Koselugo）上市。司美替尼是选择性MEK抑制剂，可抑制Ras信号传导通路。后者的过度激活常见于NF1相关肿瘤中。该药获批用于治疗2岁及以上的1型神经纤维瘤病（NF1）患者的丛状神经纤维瘤。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)的作用功效是怎样的？注意事项有哪些？
添加康必行顾问，想问就问
