诺华抗癌药dabrafenib（达拉菲尼）和trametinib（曲美替尼）正式获美国食品药品监督管理局(FDA)批准联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）！同时这也是FDA批准用于治疗该类疾病的首款特异性联合疗法，在临床试验过程中就受到了广泛关注，并收获了FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。

　　2023年3月16日，美国食品药品监督管理局批准达拉非尼dabrafenib(Tafinlar，Novartis)与曲美替尼(Mekinist，Novartis)联合用于1岁及以上患有BRAF V600E突变的低度胶质瘤(LGG)且需要全身治疗的儿童患者。美国FDA还批准了两种药物的新口服制剂，适用于不能吞咽药片的患者。这是美国FDA首次批准系统性疗法作为BRAF V600E突变LGG儿童患者的一线治疗。

　　西妥昔单抗是一种常见的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它通过抑制EGFR酪氨酸激酶活化来阻断MEK/ERK2/1以及PI3K/AKT信号转导通路，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。西妥昔单抗联合化疗作为晚期结直肠癌的一线治疗方案，有效延长了患者的生存时间，然而KRAS、BRAF突变者抗EGFR治疗无效；据国内数据显示，因KRAS突变、BRAF突变而失去抗EGFR单抗治疗机会的人群分别占结肠癌患者的近40%和5%,且仍有40%-60%的KRAS野生型患者抗EGFR治疗无效。

　　因此需要进行逆转西妥昔单抗耐药的研究，为这部分人群寻找更合理、有效、低毒性的联合治疗方案。

　　研究西妥昔单抗、曲美替尼在体外对不同KRAS和BRAF基因型的人结肠癌细胞增殖和凋亡的影响，以及联合用药是否具有协同增效作用。

　　方法：采用三种不同基因型的结肠癌细胞系HT29(KRAS-WT,BRAFV600E),SW48(KRAS-WT,BRAF-WT)、SW480(KRASG12V,BRAF-WT),将每种细胞系随机分为对照组、西妥昔单抗组(200“g/ml)、曲美替尼组(1nmol/L)、两药联合组，体外培养72h后，细胞增殖抑制实验(CCK8方法)检测细胞增殖率，流式细胞技术(AnnexinV-PI标记方法)检测细胞凋亡率。

　　结果：

　　细胞增殖抑制结果：西妥昔单抗单药对SW480、HT-29细胞增殖率无显著影响(P>0.05),对SW48细胞增殖抑制作用显著(P<0.001)；曲美替尼单药对三种细胞均有显著的增殖抑制作用(P<0.01);两药联合后可进一步抑制三种细胞的增殖(P<0.05)。

　　细胞凋亡结果：西妥昔单抗单药对三株细胞凋亡率的影响无统计学差异(P>0.05)；曲美替尼单药对SW480,HT-29有显著诱导凋亡作用(P<0.05),对SW48诱导凋亡作用不明显(P>0.05)；联合用药组较西妥昔单抗组HT-29、SW480细胞凋亡率升高(P<0.05),SW48的凋亡率变化无统计学差异(P>0.05);三种细胞两药联合组与曲美替尼组的凋亡率对比均无统计学差异(P>0.05)。

　　西妥昔单抗与曲美替尼联合可以有效抑制结肠癌细胞增殖和诱导凋亡，显著提高KRAS、BRAF突变型结肠癌细胞对西妥昔单抗的药物敏感性，对KRAS,BRAF野生型结肠癌细胞的抗肿瘤作用也有一定程度的改善，两药联合在体外具有协同增效的抗肿瘤作用。

　　曲美替尼是一种口服的丝裂酶原活化细胞外信号调节激酶(MEK)l/2可逆性抑制剂，其作用于KRAS-BRAF-MEK-ERK-MAPK信号通路的中游，主要通过对MEK蛋白的作用，阻断MAPK通路下游分子的激活，抑制细胞增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB/MEKINIST)治疗恶性胶质瘤的儿童患者有怎样的效果？

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