达拉菲尼Tafinlar(Dabrafenib)适应症

　　神经胶质瘤是起源于神经胶质，胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的80%。有些是生长缓慢的低级别胶质瘤，而另一些是侵袭性高级别胶质瘤，包括难以切除且几乎总是复发的胶质母细胞瘤。近年来在治疗神经胶质瘤方面没有重大进展，但有个别报道称达拉非尼和曲美替尼的组合在神经胶质瘤中显示出活性。他们来自ROAR研究的报告。BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）的组合在这些难以治疗的神经胶质瘤中显示出显着的活性，包括历来对治疗表现出耐药性的胶质母细胞瘤。

　　（1）单药用于BRAF V600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。

　　（2）联合曲美替尼（Trametinib）用于：

　　BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤；

　　BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。

　　（3）使用限制：达拉菲尼(Tafinlar)不适用于BRAF野生型的黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。

　　达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研发，现归诺华所有。这是由于GSK与诺华的业务大互换，诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务，而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。

　　达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个，两个都是全球性、随机的主动控制试验，其中COMBI-d试验是双盲的，COMBI-v是开放标签的。

　　COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E（360人）或BRAF-V600K（63人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（211人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次）VS达拉菲尼+安慰剂组（212人，达拉菲尼150mg口服、一天两次），试验首要目的是无进展期PFS，次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR。

　　COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E（627人）或BRAF-V600K（77人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（352人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次）VS维罗非尼组（352人，维罗非尼960mg口服，一天两次），试验目的主要是总生存期OS，次要目的是PFS和ORR。

　　达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂，对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM（可以简单的理解为，IC50数据越小，有效率越高）。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外，还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1，但是IC50值高、效果差一些。曲美替尼是MEK1（有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶）和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(DABRAFENIB/TAFINLAR)是晚期肺腺癌患者初治必测的四大靶标之一？

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