有希望治疗多数实体瘤，AOH1996是何来头？作为针对PCNA的Fitst-in-Class药物，AOH1996能否能顺利通过临床试验而上市，为肿瘤治疗市场带来变革，仍需时间的考验。AOH1996增强了PCNA与RNA聚合酶II的最大亚基RPB1之间的相互作用，从而使PCNA从活跃转录的染色质区域解离出来，并在依赖于转录的方式下引发DNA双链断裂。“AOH1996”将成为实体瘤治疗的新里程碑？

　　通过在RPB1的PCNA结合区域引入一个点突变，可以减弱RPB1与PCNA的相互作用，赋予对AOH1996的抗性。

　　AOH1996可以口服，并且代谢稳定。它不仅可以作为单一治疗方式抑制肿瘤生长，也可以作为联合治疗方式使用，而且几乎没有可察觉的副作用。

　　PCNA与AOH1160

　　增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）由Miyachi等人于1978年在SLE（系统性红斑狼疮）患者的血清中首次发现并命名，其只存在于正常增殖的真核细胞，尤其是在多种肿瘤细胞中高度表达，在DNA合成及修复过程中发挥着关键必要作用。

　　PCNA一直被认为是“不可成药靶点”。

　　2018年马尔卡斯教授等人基于计算机建模和药物化学策略，针对PCNA的L126-Y133区域（该区域更容易发生蛋白质-蛋白质相互作用），研发了强效PCNA抑制剂AOH1160。该药物分子可在低于微摩尔的浓度下选择性杀死多种类型的癌细胞，而不会对多种非恶性细胞造成明显的毒性。2.5倍有效剂量时不会引起明显毒性。

　　但在后续的研究中，发现AOH1160存在明显的代谢问题，于是研究人员对AOH1160进行修饰和改良，并由此发现了AOH1996。AOH1996末端苯环间位的甲氧基延长了化合物的半衰期，这可能是由于甲氧基可保护苯环不被CYP酶羟基化。

　　很难想象AOH1996这种结构非常简单，简单到像上个世纪的药物竟然具有如此疗效，正应了“大道至简（simple is the best）”这句话。

　　正如原文中所说：“我们证明了AOH1996与PCNA结合并稳定PCNA和RPB1之间的相互作用的独特机制，从而干扰转录复制冲突的解决。鉴于PCNA的多功能性，这种作用机制不太可能是AOH1996发挥其抗癌活性的唯一途径。需要对该化合物在PCNA功能的其他方面进行进一步研究，以充分明确其作用机制。这项研究报告了AOH1996在多种癌细胞和几种动物肿瘤模型中的抗癌活性。我们承认，积极的动物研究结果并不总能转化为治疗癌症患者的成功。未来的临床研究需要确定其对癌症治疗的功效。”

　　AOH1996的治疗效果和应用前景

　　AOH1996的靶点--PCNA在多种肿瘤细胞中广泛表达，研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中进行了相关试验，如乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、肺癌等细胞。发现AOH1996对多种肿瘤细胞的IC50约为300nM，使癌细胞的复制周期停滞在G2/S期或S期。相比之下，AOH1996即使在10μM的浓度下，对正常细胞无明显毒性。

　　在免疫沉淀印记和质谱分析中，发现有超过50%的与染色质结合的PCNA相关蛋白被AOH1996改变，从而调控肿瘤细胞的转录相关过程。

　　马尔卡斯教授这样评价AOH1996：“PCNA就像一个包含多个登机口的主要航空公司航站楼枢纽，而AOH1996就像异常暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，关闭了所有进出的航班，只允许再有癌细胞的飞机起飞”。

　　目前AOH1996已顺利通过临床前研究，正在进行I期临床试验验证其安全性，能否顺利通过I~III期临床试验对AOH1996而言才是最大的考验。

　　AOH1996的研发历史

　　AOH1996以一名女孩的名字和出生年份命名。1996年，美国印第安州的一名女孩出生，其父母为其取名安娜·奥利维亚·希利(Anna Olivia Healey)。2006年9岁的安娜·奥利维亚·希利死于神经母细胞瘤（这是一种对儿童具有致命性的癌症），她的父母史蒂文·希利(Steven Healey)和芭芭拉·希利(Barbara Healey)异常悲痛，为了纪念女儿，成立基金帮助找到战胜这种残酷疾病的方法。

　　神经母细胞瘤占儿童肿瘤比例的8%，但却造成15%的儿童肿瘤死亡。

　　2005年在安娜去世前的几个月，琳达·马尔卡斯(Linda Malkas)教授与安娜的父亲见面（文章作者之一，为希望之城研究人员。希望之城成立于1913年，位于美国加利福尼亚州，现为美国最大的癌症研究与治疗组织之一。），她承诺尽一切努力应对这种疾病，研究重点也从乳腺癌转为神经母细胞瘤。

　　至此，希望之城开始了AOH1996的研发之路。

　　2023年8月1日，美国最大的癌症研究与治疗组织之一希望之城（City of Hope）的研究人员于Cell Chemical Biology期刊上发表研究，报道其研究的小分子PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂AOH1996，对70多种实体瘤癌细胞系均具有生长抑制作用，且对正常细胞无明显毒性。目前AOH1996处于I期临床研究。

　　文章一出，在世界范围引起广泛关注，主要原因是虽然肿瘤治疗方式多样，但各具优缺点。如手术治疗适用范围小、放疗危害大、传统化疗毒性大、免疫疗法价格昂贵等。而AOH1996本身结构简单，若能顺利通过临床试验上市，将为肿瘤治疗市场带来新的变革。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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