肝脏在受到多种致病因子的影响后会形成慢性肝损伤，如肝毒性损伤和胆汁淤积性肝损伤，激活枯否细胞和白细胞产生各种细胞因子，促使静息肝星状细胞（HSC）激活成为肌成纤维细胞释放细胞外基质，而细胞外基质的过度沉积最终会导致肝纤维化，最终形成肝硬化或者肝癌。

　　为了进一步研究帕克替尼对HSC活化的影响，作者评估了小鼠原代HSC和两种人HSC系的收缩能力。结果显示帕克替尼处理的小鼠原代HSC和SM22Cre+-Jak2f/f HSC收缩能力显著下降，在LX-2和TWNT-4中显示出了相似的结果，说明肌成纤维细胞比例减少。基于上述JAK2抑制对纤维发生、增殖和收缩的影响，随后作者评估了它们的迁移能力。细胞伤口愈合试验结果显示，帕克替尼处理后细胞迁移能力显著下降。综上所述，这些结果表明帕克替尼靶向JAK2显著降低了HSC的激活，表现为细胞活化、增殖、收缩和迁移减少，提示帕克替尼对导致肝纤维化进展的关键肝细胞类型具有潜在治疗作用。

　　目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法，所以开发治疗肝纤维化的新靶点、新药物具有十分重要的意义。Janus激酶2(JAK2)是一类非受体酪氨酸激酶，已被发现可参与肝纤维化的过程。但现有被FDA批准的JAK抑制剂（鲁索利替尼和菲卓替尼）非选择性抑制JAK，有骨髓抑制作用，因此新适应症的开发受到限制，特异性靶向JAK2治疗肝纤维化的药物亟待研发。德国法兰克福大学Jonel Trebicka团队于2022年10月在《Hepatology》杂志上发表了题为“Janus kinase 2 inhibition by pacritinib as potential therapeutic target for liver fibrosis”的研究型论文，首次报道了JAK2抑制剂帕克替尼在肝纤维化中的治疗作用。

　　虽然有报道显示JAK2是帕克替尼的主要靶点，但它也可能靶向白介素1受体相关激酶1（IRAK1）和集落刺激因子1受体（CSF1R）。为了探究哪个靶点在肝纤维化中发挥着重要作用，作者将这三种激酶的基因表达与肝硬化患者肝纤维化和门脉高压的主要基因标记物进行了相关性分析。结果显示JAK2与HSC激活和纤维化相关的基因具有很强的相关性，尤其是Ⅰ型胶原蛋白，而IRAK1和CSF1R与这些基因呈负相关，与Ⅰ型胶原蛋白不相关。

　　此外，作者评估了门脉高压症与JAK2、IRAK1和CSF1R表达的相关性，结果显示JAK2与门脉高压高度相关。由于JAK2在肝脏中被细胞因子激活，作者分析了肝硬化患者干扰素-γ受体(IFN-γR)和白细胞介素-12受体(IL-12R)的表达，结果显示它们在肝硬化患者的肝脏中表达显著增加。与之前的结果一致的是，Jak2与肝硬化患者肝脏中的IFN-γR和IL-12R具有一定的相关性。这些结果表明JAK2的表达与纤维化进程密切相关，尤其是Ⅰ型胶原蛋白。因此，作者接下来使用JAK2抑制剂帕克替尼来评估其在体外和体内肝纤维化模型中的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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