BRAF抑制剂使携带BRAFV600E突变黑色素瘤患者的治疗发生了革命性的变化。此外，BRAF/MEK抑制剂组合在晚期黑色素瘤患者和使用辅助治疗的黑色素瘤患者中，临床结果显示出进一步改善。在低级别卵巢肿瘤患者中，也有人建议使用BRAF抑制剂。本文介绍了一位接受BRAF单药治疗的低级别卵巢肿瘤患者，患者反应良好且持续时间长。患者在用BRAF单药治疗两年多后，发生了疾病进展，我们无法确定任何解释耐药性的分子机制。在切换到BRAF/MEK抑制剂组合治疗后，患者有治疗反应。

　　然而，尽管最初有临床反应，但患者病情再次进展，这一次出现了KRAS G12C突变，这是BRAF/MET抑制剂组合治疗无法克服的。证据表明，使用BRAF抑制剂单药治疗对携带BRAF突变的低级别卵巢肿瘤患者疗效显著，其耐药机制与包括黑色素瘤在内的其他BRAF突变肿瘤的机制相似。

　　1997年1月，在外科绝育手术中偶然诊断出一位42岁的女性，患有卵巢低级别浆液性囊腺癌。患者的临床表现为双侧卵巢肿块，大量腹膜植入物，右侧6个髂骨淋巴结中有2个浸润，病理分期为pT3c pN1，FIGO IIIC，无临床证据表明有远处转移。患者进行了全子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除和大网膜切除(显示广泛的浆液性交界性肿瘤成分)，无明显的残留病变，随后使用紫杉醇和卡铂进行6个周期的辅助化疗。

　　四年后，生化复发，CT扫描结果显示腹膜后淋巴腺病变以及盆腔和肝脏周围低密度肿块。在剖腹手术时，由于腹膜癌扩散的范围，只进行了活检。经过6个周期的紫杉醇和卡铂治疗后，CA-125进一步升高，化疗改为异环磷酰胺、依托泊苷和卡铂4个周期。残留病灶，影像学显示部分缓解，CA-125水平正常化(30kU/l)。对患者进行了临床随访，直到2006年1月，CA-125再次升高并出现症状性疾病，并进行了第二次部分减瘤手术。

　　组织病理学分析显示为卵巢交界性浆液性肿瘤，并伴有罕见的低级别浆液性卵巢癌。根据组织病理学诊断，未做进一步的治疗。七年后，也就是2013年5月，患者接受了部分减瘤手术，以缓解复发的部分肠梗阻。显微镜检查确诊为复发性低级别浆液性癌。少数区域显示更明显的核多形性和坏死病灶，提示为高级别成分。

　　通过经典焦磷酸测序进行了分子分析，发现了BRAF(外显子15)V600E突变，而在KRAS外显子2中没有突变。12个月后，患者主诉由于进展性腹膜癌引起的恶心呕吐(PET-CT扫描06.03.2014，CA-125：302KU/l)。考虑到患者携带BRAF V600E突变，建议使用BRAF抑制剂维莫非尼治疗，剂量为480 mg，一日两次。由于出现了3级副作用，剂量调整为240 mg，一日两次。

　　BRAF V600E突变不仅具有预后性，而且具有预测性。维莫非尼和达拉非尼是口服药物，已证明在转移性黑色素瘤治疗中能有效抑制BRAF突变。在文献检索中，只发现了两份先前关于卵巢癌患者对BRAF抑制剂单药治疗有反应的既往报告。

　　一名患者在使用达拉非尼的I期试验中接受治疗后，病情稳定，是最佳反应，而另一名患者报告部分反应持续了12.9个月。尽管减少了剂量，患者在三年内实现了影像学和临床完全缓解。在一小部分黑色素瘤患者中也可以获得长期的完全缓解，但几乎所有患者都会复发，与本文中患者类似。

　　2015年，BRAF和MEK抑制剂组合已成为BRAF V600突变黑色素瘤患者的标准治疗方案。虽然在BRAF突变黑色素瘤患者的治疗中，不推荐采用序贯疗法，即先使用BRAF抑制剂，然后再使用BRAF/MEK抑制剂组合，但我们决定在维莫非尼的基础上增加MEK抑制剂卡比替尼。卡比替尼的加入出现了持续了7个月肿瘤治疗反应。进展时间的缩短可能反映了对先前BRAF抑制剂具有耐药性的肿瘤克隆的高度选择，这些克隆也对BRAF/MEK抑制剂组合具有抗性。通过NGS技术对BRAF/MEK抑制剂组合作用下肿瘤进展的综合分子分析显示，出现了KRAS G12C突变，该突变通常与LG-SC的BRAF突变相互排斥。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维莫非尼/维罗非尼(VEMURAFENIB)使用注意事项及不良反应的处理方式

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