劳拉替尼作为目前ALK靶向领域最后的“保底”药物，能克服多种ALK靶向药耐药，但它最终也面临耐药。例如，溶剂前沿突变G1202R+L1196M，几乎来者不拒，对任何现有ALK-TKI耐药。研究新一代的靶向药永远在路上。近期，科学家发现，一款用于急性髓系白血病的药物具有很好的应用潜力，这就是吉瑞替尼（Gilteritinib）。吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl，获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。

　　EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H这两个复合突变对目前所有获批的ALK-TKI都耐药，因此科学家扩大搜寻范围，在更多靶向药中寻找答案。大量实验后，他们发现吉列替尼能很好的杀伤存在这两种突变的肿瘤细胞。这也是他们最初将视线定格在吉列替尼上的原因。经过严谨的实验验证，科学家证实该药作用于NSCLC的ALK通路。那对前代ALK-TKI的耐药突变是否有作用呢？惊奇的是，吉列替尼在较低药物浓度时即对一二代ALK-TKI耐药突变具有很好的抑制效果；体内实验中，对阿来替尼耐药I1171N突变产生的小鼠皮下移植瘤，治疗3个月左右时肿瘤几乎消失。低浓度、高抑制的数据，提示吉列替尼或能在较小不良事件的前提下达到逆转一二代ALK-TKI耐药的效果。

　　那对“皇冠级”的劳拉替尼耐药后效果如何？令人欣慰的是，对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药，吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外，对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤，经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转；而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大，完全缓解持续已达50天。这些结果表明，吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药；对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变，吉列替尼可起到逆转效果。此外，对采用多种ALK-TKI治疗后出现的G1202R+L1196M，D1203N+F1245V等复合突变，吉列替尼也都有一定的抑制作用。

　　旁路激活是ALK-TKI耐药的另一大原因，常见的有AXL，KRAS，EGFR突变等。研究者对吉列替尼对这些机制的治疗效果进行探索，发现：对AXL突变，吉列替尼具有很好的控制效果；对接受二代TKI阿来替尼治疗后出现体积增大的肿瘤，换用吉列替尼具有逆转效果。对KRAS G12C突变，吉列替尼具有部分肿瘤控制效果，而当其与KRAS靶向药AMG510联合应用时，控制效果最佳。对EGFR通路突变，吉列替尼单药的控制效果似乎不佳；而与二代EGFR-TKI阿法替尼联合使用时，具有一定控制效果。这些数据表明，吉列替尼单药或联合其他靶向药的使用策略，对常见的旁路耐药途径具有很好的抑制作用。

　　在本项Ⅱ期、双盲试验中，患者按2:1的比例随机接受吉瑞替尼(120 mg)或安慰剂每日一次治疗，最长持续2年，从完成诱导/巩固(I/C)治疗后开始。RFS定义为从随机化日期至记录复发或任何原因死亡日期的时间，通过独立审查委员会判定进行评估（主要疗效终点）。总生存期(OS)定义为从随机化日期至全因死亡日期的时间。治疗中止后30天评估生存期和治疗后出现的不良事件(TEAE)，此后每3个月评估一次。由于入组速度缓慢，基于样本量的减少，本试验(NCT02927262)从计划的Ⅲ期变更为Ⅱ期。

　　吉瑞替尼是首个获批的FMS类酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，作为单药治疗FLT3突变复发/难治性AML。本研究的目的是比较首次完全缓解的FLT3/内部串联重复（ITD）AML患者接受吉瑞替尼或安慰剂后的无复发生存率（RFS）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(GILTERITINIB)为急性白血病患者带来了治疗改变吗？

　　更多药品详情请访问 吉瑞替尼 https://www.kangbixing.com/drug/jltn/