2020年9月,FDA批准普雷西替尼用于治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者;2020年12月,FDA批准普雷西替尼用于治疗RET突变需要系统治疗的12岁及以上晚期或转移性MTC成人和儿童患者,以及RET融合阳性需要系统治疗且放射性碘难治的12岁及以上晚期或转移性甲状腺癌成人和儿童患者。
在多种化合物中筛选,并进行化学优化后,形成了普雷西替尼这一高选择性RET抑制剂。在生物分子试验中,普雷西替尼展现出以亚纳摩尔级(IC50:0.4nmol/L)抑制野生型RET磷酸转移酶的能力。与卡博替尼和凡德他尼相比,普雷西替尼的效力高出8-28倍。并且,普雷西替尼对包括MTC中RETM918T点突变,以及PTC和NSCLC中的CCDC6-RET(RET/PTC1)融合等常见的致癌RET变异表现出同样的活性(IC50均为0.4 nmol/L)。
为进一步确定普雷西替尼抑制RET激酶的能力,Subbiah等人比较了普雷西替尼、卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105对KIF5B-RET融合的Ba/F3细胞系的作用,结果显示,普雷西替尼在体外模型中抑制RET蛋白的自磷酸化效力,至少是卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105的10倍(IC50:5nmol/L vs 61.9、833、128.6nmol/L)。在一系列RET驱动的细胞系LC2/ad(CCDC6-RET,NSCLC)、MZ-CRC-1(RETM918T,MTC)和TT(RETC634W,MTC)中检测发现,普雷西替尼可在≤10 nmol/L的水平达到抑制RET、SHC和ERK1/2磷酸化的作用,证实了普雷西替尼抑制RET信号通路的作用。无论谱系或RET变异类型,普雷西替尼均可剂量依赖性地降低DUSP6和APRY4表达,发挥抑制MARK通路的作用。这样的抑制效力在V804L/M门卫突变细胞系KIF5B-RET Ba/F3中也得到了证实,这意味着普雷西替尼有可能克服因门卫突变导致的MKI耐药问题。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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