“在这项研究中接受治疗的每位TRK融合阳性实体瘤患者的肿瘤都缩小了，”主要作者、达拉斯儿童健康吉尔癌症和血液疾病中心实验治疗项目负责人西奥多·W·莱奇(Theodore W.Laetsch)医学博士德克萨斯州在一份声明中说。“使用拉罗替尼看到的几乎普遍的反应率是前所未有的。”根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的I/II期研究结果，拉罗替尼在TRK融合阳性实体瘤儿科患者中产生了93%的“前所未有的”客观缓解率。在TRK+儿童癌症中的缓解率超过90%？
这项多中心、开放标签的研究于2015年12月至2017年4月在美国8个地点进行，共招募了24名患者。患者年龄从1个月到21岁不等，已被诊断为局部晚期或转移性实体瘤或已复发、进展或对可用疗法无反应的CNS肿瘤，无论TRK融合状态如何。17名患者的肿瘤含有TRK融合，7名患者没有。
在研究的这个剂量递增阶段，9名患者对NTRK1呈阳性，1名对NTRK2呈阳性，7名对NTRK3融合呈阳性。患者最初诊断为婴儿纤维肉瘤(n=8)、其他软组织肉瘤(n=7)、甲状腺乳头状癌(n=2)和其他(n=7)。17名TRK融合癌患者中有11名(65%)患有局部晚期疾病，其中2名(12%)患有婴儿纤维肉瘤，他们之前没有接受过全身治疗。
患者在28天的连续给药周期中每天口服两次拉罗替尼。队列1使用剂量列线图，根据年龄和体重分配剂量，以达到相当于成人每天两次100毫克剂量的曲线下面积(AUC)。队列2使用了基于相同模型的剂量列线图，预测AUC相当于成人剂量150 mg，每天两次。
根据年龄，队列1中的患者被分配的剂量范围为体表面积(BSA)调整后推荐的成人II期剂量100毫克，每天两次，而队列2中的患者被分配的剂量范围为30相同BSA调整成人剂量的%至208%。
在审查了队列1和2的数据后，该方案于2016年9月12日进行了修订，将入组的患者分配到队列3的剂量为100 mg/m2每天两次，无论年龄大小，相当于最大剂量的173%推荐的成人2期剂量。
“总而言之，这项I期试验显示了拉罗替尼在患有NTRK融合的实体瘤儿童患者中的短期安全性和令人鼓舞的活性，并且在生物学原理、快速累积和纳入儿童年龄队列方面是一个典型的研究设计，这最大限度地提高了成功的机会，并为开发其他儿童癌症靶向药物铺平了道路，”莫雷诺写道。
2018年3月，Loxo和拜耳完成了向FDA滚动提交的新药申请(NDA)，用于治疗具有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
该申请得到了2018年2月发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果的支持，其中拉罗替尼通过独立审查的客观缓解率为75%(95%CI，61-85)和80%(95%CI),67-90)通过研究者对55名可评估成年患者的评估。3根据独立评估，有7(13%)名完全缓解、34(62%)名部分缓解和5(9%)名患者病情稳定。
在1年时，71%的回复仍在进行中。超过一半(55%)的患者在1年内保持无进展。中位随访8.3个月后，尚未达到中位缓解持续时间。中位随访9.9个月后的中位无进展生存期也是如此。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/维特拉克(LAROTRECTINIB)对消化道肿瘤有效果？
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