在我国，高达70%-80%的肝癌患者一经诊断即为中晚期，通过多学科综合治疗，优化全程管理策略，以不断延长患者生存是改善中晚期肝癌患者预后的关键策略之一。由此可见，针对病因复杂、异质性较高的中晚期肝癌患者，从耐药机制出发，一线TKI治疗发生肿瘤进展后及早换用瑞戈非尼，可以为患者带来显著生存获益，同时也争取到更多局部与联合治疗机会。而从联合治疗组合来看，瑞戈非尼多靶点作用，与局部与免疫治疗等手段联合，可以协同增效，发挥“1+1＞2”，甚至“1+1+1＞3”的效果的显著效果。

　　患者男，61岁。2021年10月20日因体检发现肝占位4月余就诊。

　　4个月前，患者因体检发现肝占位性病变，于外院接受综合治疗，治疗方案为恩替卡韦抗病毒治疗以及仑伐替尼治疗。

　　2021年10月22日外院CT复查示，肝内多发结节及肿块，部分较前增大，部分较前缩小。其中，肝右叶斑块状异常强化，考虑异常灌注；肝左叶另两个结节，考虑血管瘤，较前相仿；肝内多发囊肿，较前相仿。另提示肝硬化，较前相仿，少量腹水。肝癌BCLC分期C期；实验室检查AFP 484000 ng/ml，CA19-9为17.1 U/ml。ECOG评分0分，肝功能Child Pugh评分B级，ALBI评分2级。

　　一线系统治疗后首次评估结果为疾病进展，PFS 3个月。

　　考虑到肝癌的临床特点，在一线靶向治疗后进展提示仑伐替尼耐药，同时会发生生物学特性的变化，在二线需要更强的治疗方案，以及时遏制肿瘤进一步进展。对于本例患者，我们采用了二线标准靶向药物瑞戈非尼120 mg qd+信迪利单抗200mg ivgi Q3w进行联合治疗（2021年10月23日）。通常肝癌具有相对免疫耐药，因此，免疫单药治疗有效率低，而瑞戈非尼独特抑制CSF1R、TIE2、VEGFR、RAF，上NSDHL，靶向p38MAPK通路，多重免疫增敏机制，与免疫检查点抑制剂联用可协同增敏，发挥更强的疗效。

　　此外，考虑到患者肝内多发病灶，且分期的BCLC分期为局部晚期C期，在系统治疗的基础上，再联合局部治疗TACE（2021年11月17日、2022年1月20日分别接受1次治疗），同样，瑞戈非尼可以通过抑制VEGFR、EGFR等靶点发挥全面抗血管生成作用，抵抗TACE治疗带来的促进血管生成作用，提升治疗效果。

　　更换新的治疗方案后，患者病情得到了有效控制。2022年2月9日和2022年7月15日分别进行复查评估，两次结果均为疾病稳定，肝内病灶无明显变化，AFP水平持续下降。至今，患者使用二线瑞戈非尼联合方案PFS已达22月余，OS达26月余。

　　此外，在肝癌联合治疗方案中，瑞戈非尼能够多管齐下，与TACE和免疫治疗联合共赢。通常，TACE术后残癌组织局部缺氧会诱导VEGF表达，并反馈性增加EGFR表达，促进新生血管生成，从而加重缺氧而可能导致肿瘤复发/转移；而瑞戈非尼可作用于VEGFR、EGFR等靶点，全面抗血管生成，与TACE联合可协同增效。同时，瑞戈非尼还是免疫联合治疗的优选搭档，其可独特抑制CSF1R、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向p38MAPK通路，有效改善免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂联合可增敏免疫治疗。

　　来自我国多家研究中心的真实世界数据显示，一线治疗后肿瘤新发或者增大的晚期肝癌患者，换用瑞戈非尼+免疫治疗ORR＞40%，PFS长达一年；换用瑞戈非尼+免疫+局部治疗ORR＞50%，且即使基线较差的患者，中位OS仍将近20个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞格非尼/瑞戈非尼(REGORAFENIB)的用法用量和注意事项

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