去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是导致前列腺癌病人死亡的最主要原因。尽管以恩杂鲁胺（enzalutamide）为代表的第二代靶向雄激素受体疗法已经成功用于CRPC治疗，然而,几乎所有接受治疗的患者都会产生耐药性，最终导致死亡。过往对于CRPC的恩杂鲁胺耐药分子机制多聚焦于AR信号激活、表观遗传与谱系可塑性改变及PTEN缺失导致的PI3K-AKT-mTOR信号异常激活等。

　　FDA批准是基于一项TALAPRO-2研究数据，这是一项两部分、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括队列1（包含所有类型患者；n=805）和队列2（HRR突变患者；n=399）两个患者队列。试验的主要终点是rPFS，关键次要终点是总生存期(OS)。其中，队列1的结果之前已在《柳叶刀》杂志上发表。尽管这些数据尚不成熟，但已观察到Talzenna组合疗法有利的OS趋势。

　　试验中还观察到具有统计学意义和临床意义的放射学无进展生存期(rPFS)数据。在具有HRR基因突变（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）的mCRPC患者中，与安慰剂联合XTANDI相比，Talzenna联合XTANDI治疗将患者的疾病进展或死亡风险降低了55%。

　　Talzenna与XTANDI组合疗法的安全性与每种药物的已知安全性特征基本一致。30%接受Talzenna联合治疗的患者发生严重不良反应，>2%的患者报告的严重不良反应包括贫血(9%)和骨折(3%)。

　　在国家自然科学基金课题资助下，研究团队发现，丝氨酸生物合成途径(SSP)的关键限速酶--磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH)在包括前列腺癌在内的多种肿瘤中异常高表达，且与CRPC的恩杂鲁胺药物抵抗性密切相关。进一步体内外实验表明，敲低PHGDH或抑制其活性均能有效抑制恩杂鲁胺抵抗的CRPC细胞生长、诱导铁死亡，并能抑制体内成瘤及克服恩杂鲁胺的耐药性；

　　此外，PHGDH特异性抑制剂NCT-503与恩杂鲁胺联用可有效抑制体内异种移植的CRPC肿瘤的生长。机制上，PHGDH可通过抑制p53信号通路，促进GSH/GSSG水平及铁死亡相关蛋白SLC7A11的表达，并抑制LipROS的产生，最终抵制肿瘤细胞铁死亡。该研究从调控CRPC肿瘤铁死亡角度揭示了PHGDH引起的CRPC肿瘤恩杂鲁胺耐药的新的分子机制，为CRPC患者的治疗提供了新的潜在治疗靶点，具有重要的理论和临床价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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