本研究探讨伊布替尼联合奥妥珠单抗方案治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的安全性和疗效，结果显示4级血液学毒性少见，客观缓解率（ORR）为96%（其中完全缓解[CR]40%，部分缓解[PR]56%）。外周血和骨髓中uMRD达到最佳检出率分别为27%和19%。4年无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为74%和93%。进一步研究表明，血清CCL4和CXCL13水平与临床输注反应相关，BH3分析显示患者CLL细胞对治疗的BCL-2和BCL-xL依赖性增加。伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗R/R CLL的安全性和疗效怎么样？

　　纳入标准：患者经确诊为CLL或SLL，既往至少接受一线治疗无效，年龄≥18岁，ECOG评分为0或1分。重要的排除标准：既往接受过伊布替尼或奥妥珠单抗治疗，中枢神经系统受累，以及诊断为Richter转化。

　　患者最初被随机分配到三个组，每个队列最初由10例患者组成。预先规定，至少发生3次剂量限制性毒性（DLT）或安全事件，该组将关闭。3组患者均接受奥妥珠单抗方案化疗6个周期。在A组，患者在第2周期开始前先接受1个周期的奥妥珠单抗，然后开始每天服用伊布替尼，共5个联合周期。在B组，患者首先接受每日伊布替尼单药治疗1个周期，然后联合奥妥珠单抗治疗6个周期。在C组，奥妥珠单抗和伊布替尼与同时启用，共6个联合周期。治疗周期为28天，口服伊布替尼420 mg，每日1次，持续治疗至疾病进展或不可接受的毒性反应。

　　主要终点是评估伊布替尼联合奥妥珠单抗的3种不同给药顺序对R/R CLL患者的安全性。次要终点包括整个研究人群的临床缓解率（ORR、CR率CR、PR率、PFS、OS），骨髓[BM]和外周血[PB]不可检测微小残留病（uMRD）率。

　　在有连续样本的27例（每组n=9）患者中行细胞因子分析，评估治疗前和联合治疗1周后的21种细胞因子的血清浓度。细胞因子：IFN-α，IFN-γ，IL-1β，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12p40，IL-12p70，IL-17A，IL-17E，IL-17F，IL-18，CCL2（MCP-1），CCL3（MIP-1α），CCL4（MIP-1β），CCL17，CXCL9，CXCL13（BCA-1），TNF-α。BH3分析是预处理和联合治疗1周后收集的样品进行检测的。所有可获得系列样本且经台盼蓝染色样本存活率>60%的患者均纳入（n=36）。

　　细胞因子分析结果显示CLL患者中先前被证明升高的关键细胞因子水平降低，并且/或与IRRs相关，包括CCL3和CCL4。既往报道指出与CLL活动相关的CXCL13在联合治疗1周后水平也降低。与未达到PB MRD的患者相比，最终达到PB uMRD的患者在联合治疗1周后循环CXCL13水平的下降幅度更大。联合治疗1周后，CR患者循环CCL4水平下降幅度显著高于PR患者的，最终达到BM uMRD的患者循环CCL4水平下降幅度显著高于未达到BM uMRD的患者。

　　BH3分析发现，当CLL细胞线粒体在体外直接暴露于低浓度的BCL-2选择性抑制剂venetoclax时，样本中BCL-2。体外CLL细胞暴露于BCL-xL选择性抑制剂后，抗凋亡蛋白BCL-xL的依赖性增加。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)功效与用药说明

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