特瑞普利单抗（toripalimab）是一种PD-1抑制剂，能够封闭T细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞活性，最后杀死肿瘤细胞。仑伐替尼（lenvatinib,Lenvima）是一种口服多靶点RTK抑制剂，能够抑制促血管生成和致癌信号通路相关的RTK,还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。仑伐替尼加特瑞普利单抗Toripalimab及HAIC治疗肝细胞癌有效吗？

　　根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的结果，特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗（HAIC）+仑伐替尼三联方案用于一线治疗晚期肝细胞癌时产生了稳健且持久的缓解。全身疗法联合局部疗法治疗晚期肝细胞癌具有广阔的前景，不过，业界对局部疗法本身的关注度并不高，基于此，研究人员开展了一项LTHAIC试验（NCT04044313），评价了特瑞普利单抗+HAIC+仑伐替尼三联方案在此类患者一线治疗中的疗效和安全性。
　　试验纳入标准为：既往未接受治疗的晚期肾细胞癌患者、年龄≥18岁、ECOG体能状态评分为0-2、肝功能Child-Pugh分级为A.主要终点为6个月时的PFS率，关键次要终点包括中位总生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和不良事件。
　　为了确保患者对乐伐替尼不过敏，在开始治疗前的3-7天内，所有患者每日一次口服8 mg-12 mg仑伐替尼。随后，患者在第1天至第21天口服仑伐替尼，在第1天静脉注射240 mg特瑞普利单抗，在第1天接受85 mg/m2奥沙利铂+400 mg/m2亚叶酸+400 mg/m2氟尿嘧啶，21天为一个疗程。持续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。
　　试验2期数据表明，中位PFS为10.5个月（95%CI,6.21-14.79），6个月时的PFS率为80.6%。中位缓解持续时间为12.1个月（95%CI,4.52-19.69）。1例患者达到病理学完全缓解。中位OS尚未达到。
　　在意向治疗（intent-to-treat）组中，按照RECIST标准评估的ORR为63.9%（95%CI,40.9%-73.0%），按照改良版RECIST标准评估的ORR为66.7%（95%CI,43.3%-75.1%）；遵循研究方案（per-protocol）组中的ORR分别为67.6%和70.6%。在意向治疗组中，按照改良版RECIST标准评估的放射学完全缓解率为13.9%，遵循研究方案组中的缓解率为14.7%。

　　乐伐替尼治疗肝癌效果显著，但研究人员发现，有75%～80%的肝癌患者在使用乐伐替尼治疗后完全没有效果。这是因为在肝癌中发现了一种类似的抵抗性机制，干扰因子来源表皮生长因子受体（EGFR），一旦服用药物乐伐替尼，肝癌细胞中的EGFR就会被激活，从而刺激癌细胞分裂，产生抗药性。

　　2021年7月22日，研究人员在《Nature》上发布了名为《EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib》的论文，揭示了乐伐替尼与吉非替尼联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。

　　在之前的临床研究中，纳入了12名以前对乐伐替尼治疗没有反应的晚期肝患者，且这些患者的肿瘤中有大量的EGFR,结果显示有4人在接受了乐伐替尼与吉非替尼联合治疗后，肿瘤明显缩小。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐卫玛(LENVATINIB)治疗甲状腺癌患者的疗效怎样？

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