凡德他尼联合依维莫司治疗ACVR1突变型弥漫性脑桥胶质瘤的疗效怎样？弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种无法治愈的脑干浸润性胶质瘤，中位总生存期(OS)为9-12个月。放疗是唯一有疗效的治疗方式，高于90%的儿童患者2年内复发并死于该疾病。这种类型肿瘤大约占儿童脑肿瘤的10%，预后很差，部分原因是它独特的生物学特征，大于80%患者中发现H3F3A、HIST1H3B和HIST1H3C基因第27位氨基酸(K27M)的替换。

　　作者通过Benevolent人工智能平台，搜索了856种可能抑制ALK2蛋白（由ACVR1基因编码）的化合物，找到四种针对ACVR1已经被批准的药物（凡德他尼,达沙替尼,克唑替尼和尼达尼布），但由于血脑屏障外排转运体ABCB1(P-gp)、ABCG2（BCRP）的作用，通过血脑屏障有限。人工智能平台建议凡德他尼或达沙替尼与mTOR/FKBP12抑制剂如依维莫司或西罗莫司的组合。由于依维莫司具有较高的亲和力，靶向mTOR/FKBP12已经被批准用于癌症治疗，作者选择它作为候选mTOR/ABC转运蛋白抑制剂。凡德他尼和达沙替尼在临床试验中与依维莫司联合使用表明这两种组合已经被考虑应用于儿童和成人。

　　四名DIPG患者在立体定向活检和/或外周血中发现ACVR1突变，并接受凡德他尼和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗。其中3例注释了临床细节和治疗相关的毒性。另外一例DIPG患者在复发时接受了凡德他尼和依维莫司联合治疗，随后随访失败。

　　凡德他尼和依维莫司联合治疗ACVR1突变DIPG模型的疗效

　　在体内评估联合治疗的疗效之前，作者首先确保联合治疗在非种植肿瘤小鼠中耐受性良好，体重没有在允许的参数范围外下降。作者使用两个不同的DIPG小鼠模型-人源性异种移植(PDX)模型HSJD-DIPG-007(H3F3A K27M、ACVR1 R206H突变细胞系)和基因工程小鼠模型(GEMM)进行联合治疗研究。结果表明，联合治疗与单独使用任何一种药物相比生存周期更长(log-rank p=0.0034)。同时，数字液滴PCR和免疫组织化学染色表明ACVR1 R206H在联合治疗后表达水平显著下降。

　　在同种异体移植的基因工程小鼠模型中，作者观察到中位生存期从38天延长到60天，由于对照组出现一只小鼠生存周期较长，在生存分析中未能达到统计学显著性差异(log-rank p=0.200)。

　　凡德他尼和依维莫司联合治疗在儿童ACVR1突变的DIPG的患者中是一种可行的试验性治疗，根据立体定向和/或液体活检方法以便于进一步指导临床实验。通过连续的液体活检进行基因检测，分析治疗引起的变化将有助于提高对克隆进化及其机制和耐药的认识。泛生子脑肿瘤基因检测系列产品包括H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C和ACVR1在内的多个胶质瘤常见分子标志物，可为脑肿瘤患者的预后、治疗等方面提供参考依据。

　　凡德他尼（Vandetanib）是一种VEGFR/RET/EGFR抑制剂，靶向抑制ACVR1，降低了DIPG细胞的体外活性，但其穿过血脑屏障的能力有限。除了mTOR外，依维莫司还可抑制ABCB1(P-gp)和ABCG2（BCRP），在体外与凡德他尼联合应用时，在DIPG细胞中表现出协同作用。动物实验表明联合用药在ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型体内耐受性良好，显著延长生存期并缩小肿瘤。四例ACVR1突变的DIPG患者进行联合治疗，提示了未来临床研究的剂量和毒性概况。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药凡德他尼(CAPRELSA/VANDETANIB)用法用量和注意事项

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