在既往接受过治疗的KRASG12C突变的NSCLC患者中，阿达格拉西布显示出临床疗效，并且无新的安全信号（由Mirati Therapeutics资助，在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03785249）。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是一种膜相关鸟苷三磷酸酶（GTPase），它是人类癌症中最常突变的癌基因，突变发生于约25%的非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　KRASG12C突变发生于约14%的腺癌和0.5%～4%的鳞状NSCLC，这一突变还发生于3%～4%的结直肠癌，以及1%～2%的胆道和胰腺癌。临床前和临床研究使我们进一步理解了KRASG12C突变的生物学特征，包括阐明了反馈回路和再合成半衰期（约24小时），这些研究结果提示，如果要抑制KRASG12C，可能需要在整个给药期间持续抑制。

　　阿达格拉西布（MRTX849）是KRASG12C的强效口服小分子共价抑制剂，能够不可逆且选择性地结合处于GDP结合态的非活性KRASG12C 9,15。阿达格拉西布具有良好的药代动力学特征，包括长半衰期（23小时）、剂量依赖性和中枢神经系统（CNS）穿透性5,9,16。

　　阿达格拉西布已在KRYSTAL1研究中进行了评估，这是一项纳入携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的1～2期多重扩展队列试验5。阿达格拉西布对KRASG12C突变的实体瘤患者表现出临床活性，包括结直肠癌、胰腺癌和胆道癌16-19。此外，在1b期队列中，2例患者有未经治疗的CNS转移，他们的初步数据显示，阿达格拉西布的脑脊液浓度高于细胞50%抑制浓度（IC50）目标，平均Kp,uu（脑内非结合态药物浓度与血浆非结合态药物浓度之比）为0.47，并且影像学检查显示对CNS转移具有相应抗肿瘤活性20。

　　本文发表队列A的结果，这是一个2期队列，纳入的是接受过化疗和抗程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1（PD-L1）治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，我们在其中评估了每日2次，每次口服600 mg剂量阿达格拉西布。

　　Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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