图卡替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，图卡替尼都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予图卡替尼孤儿药资格，用于治疗携带脑转移瘤的乳腺癌患者。

　　美国FDA授予其HER特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼突破性疗法认定，用于与曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine）联用，治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。在配对HER2靶向试剂时，研究人员正在力求达到药物在2期HER2CLIMB试验（NCT02614794）中表现的益处。基于该试验结果，FDA于2020年4月批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（capecitabine）治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，包括脑转移患者，他们在转移治疗中接受了1种以上先前的抗HER2治疗方案。使用妥卡替尼联合疗法的患者的中位总生存期（OS）为21.9个月（95%CI，18.3-31.0），而用安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨（HR，0.66；95%CI，0.50-0.87；P=0.00480）的患者为17.4个月（95%CI，13.6-19.9）。

　　研究人员正在为MOUNTAINEER-02试验招募局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌（GEJ）患者，他们已经接受了一线治疗和HER2定向抗体。总的来说，该试验计划招募大约566名患者，范围从美国遍及到亚洲和欧洲。如果患者在基于血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析中通过下一代测序（NGS）检测HER2扩增呈阳性，则可入选试验。如果通过免疫组织化学（IHC3+）和原位杂交（IHC2+/ISH+）对新鲜或存档的肿瘤活检样本后，患者有HER2过度表达或扩增，也可入选试验。该试验分多个步骤进行，从2期紫杉醇剂量优化阶段开始，6至12名患者将在每28天一周期的第1天、第8天和第15天接受剂量为60 mg/m2或80 mg/m2的化疗。受试者还将每天两次口服300 mg的妥卡替尼，6 mg/kg负荷剂量的曲妥珠单抗，随后在每个周期的第1天和第15天服用4 mg/kg，以及在每个周期的第1天和第15天服用8 mg/kg的雷莫芦单抗。

　　该突破性疗法的认定是基于一项名为HER2CLIMB的3期试验结果。该试验是一项随机，双盲，含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较图卡替尼联合标准治疗药物曲妥珠单抗和卡培他滨，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

　　确定紫杉醇的推荐剂量后，患者将被分成两组，每组由24到30名患者组成，患者将接受4种药物的试验方案。2A组将包括血源性NGS检测HER2阳性的患者，而2B组将是血源性NGS检测HER2阴性和组织检测HER2阳性的探索组患者。2期试验的主要终点是方案的安全性和耐受性。在试验的第3阶段，通过ctDNA检测HER2阳性的患者将被随机分为3组：3A组（n=235），参与者将接受实验性的4种药物方案；3B组（n=235），患者将接受雷莫芦单抗联合紫杉醇、妥卡替尼和曲妥珠单抗安慰剂治疗；3C组（n=30），参与者将接受妥卡替尼联合雷莫芦单抗和紫杉醇加曲妥珠单抗安慰剂。本试验的主要目的是评估3A组与3B组的OS和无进展生存期。次要终点是3C组的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUKYSA)联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的效果如何？

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