VHL疾病是一种罕见的全身综合征，可导致肾脏、中枢神经系统和胰腺肿瘤复发。贝组替凡适用于治疗患有von Hippel-Lindau(VHL)病的成年患者，这些患者需要治疗相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，而不需要立即手术。

　　VHL疾病是一种多器官、常染色体显性遗传疾病，其特征是细胞生长异常，由肿瘤抑制基因VHL的遗传畸变引起。研究004(NCT03401788)评估了贝组替凡的疗效，该试验是一项开放标签临床试验，受试者为61名患有VHL相关肾细胞癌的患者，这些患者根据VHL种系改变进行诊断，并且至少有一个可测量的实体瘤位于肾脏（根据反应定义）实体瘤评估标准(RECIST)v1.1。入组患者患有其他VHL相关肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和pNET。这些患者的CNS血管母细胞瘤和pNET的诊断依据分别是脑/脊柱或胰腺中至少存在一种可测量的实体瘤，如RECIST v1.1所定义并由IRC鉴定。该研究排除了患有转移性疾病的患者。患者接受贝组替凡120 mg每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　研究人群特征为：中位年龄41岁[范围19-66岁]，3.3%年龄在65岁或以上；53%男性；90%是白人，3.3%是黑人或非裔美国人，1.6%是亚洲人，1.6%是夏威夷原住民或其他太平洋岛民；82%的ECOG PS为0，16%的ECOG PS为1，1.6%的ECOG PS为2；84%患有VHL I型疾病。每个中央独立审查委员会(IRC)的RCC靶病灶中位直径为2.2 cm（范围1-6.1）。从最初放射学诊断VHL相关RCC肿瘤（导致参加研究004）到接受贝组替凡治疗的中位时间为17.9个月（范围2.8-96.7）。77%的患者之前接受过肾细胞癌手术。

　　VHL相关RCC治疗的主要疗效终点是通过IRC评估的RECIST v1.1放射学评估测量的总体缓解率(ORR)。其他疗效终点包括缓解持续时间(DoR)和缓解时间(TTR)。对于VHL相关的CNS血管母细胞瘤，TTR为3.1个月（范围2.5、11）。对于VHL相关pNET，中位TTR为8.1个月（范围2.7、11）。

　　形成的肿瘤通常是良性的，但随着肿瘤的生长，根据位置的不同，可能会引起症状。然而，一些肿瘤可能会癌变，例如肾脏和胰腺中的肿瘤。Belzutifan是一种缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧传感中发挥作用。在正常氧气水平下，HIF-2α是VHL蛋白泛素蛋白酶体降解的目标。功能性VHL蛋白的缺乏会导致HIF-2α的稳定和积累。

　　稳定后，HIF-2α易位到细胞核中，并与缺氧诱导因子1β(HIF-1β)相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，belzutifan阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。在体内，belzutifan在肾细胞癌小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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