KRAS基因突变导致不能产生正常的RAS蛋白，使得细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而致癌变。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变，即第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，这可能导致对多种靶向药耐药。KRASG12C约占所有KRAS突变的44%，其在NSCLC中最为常见，约占13%。索托拉西布作为KRASG12C抑制剂与KRASG12C的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性状态，防止下游信号传导，而不影响野生型KRAS。索托拉西布仅在KRASG12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。

　　121例患者（70%）观察到任意级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中34例（20%）为3级，2例（1%）为4级，无致命TRAE发生。39例（22%）患者因TRAE治疗中断或剂量降低，11例（6%）患者因TRAE停药。最常见的TRAE为腹泻（53例[30%]），丙氨酸转氨酶水平升高(31[18%])和天冬氨酸转氨酶水平升高(31[18%])。中位（范围）至≥3级腹泻和肝脏毒性发生的时间为6.1周（1.7~11.1）和9.1（3.1~18.7）周。所有≥3级腹泻（中位[范围]持续时间，周）均得到控制（2.9[0.3~6.0]）；≥3级肝脏毒性在除了3例患者以外的所有患者（共19例）中均得到控制（16%，5.5[0.4~39.1]）。

　　在45例持续使用索托拉西布超过1年的患者中，11例（24%）患者在治疗1年后出现了任何级别的TRAE（新发TRAEs）。1例出现3级新发TRAE（2%；溶血性贫血），在5天内症状消失（疾病进展后停用索托拉西布）。未发生4级或5级新发TRAE。新发TRAEs导致1例(2%)患者剂量降低，未停药。

　　2021年5月29日，大名鼎鼎的AMG-510（Sotorasib，索托拉西布）获得FDA批准，震撼上市！这是全球首款进入临床试验并成功上市的，针对KRAS突变有效的“革命性”抗癌药，具有里程碑式的意义！同时也有了响当当的大名--Lumakras。自此，史上最臭名昭著的KRAS靶点被攻克，40年无药可用的魔咒被打破！2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，索托拉西布公布了一项代号为CodeBreaK 200的3期试验新数据，结果显示，对于既往治疗失败的晚期KRAS G12C阳性的非小细胞肺癌，接受索托拉西布治疗的患者对比接受多西他赛化疗的患者具有显著的生存获益！

　　索托拉西布使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。研究发现25%～30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变，这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群，标准治疗方案的临床益处有限。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13%。

　　KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年，直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)的作用机制和用药方法

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