60岁男性，2017年2月初次就诊，确诊为肺腺癌(cT4N3M1a IVA期)，PD-L1 TPS评分30%。肺穿刺标本二代测序（NGS）检测显示：SND1-BRAF(S10:B9)融合（丰度3.8%），EGFR、ALK、ROS1等驱动基因均为阴性。患者一线接受四周期培美曲塞/顺铂联合贝伐珠单抗治疗，后续使用培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。最佳疗效PR，不良反应为牙龈出血（CTCAE 1级）以及白细胞和中性粒细胞减少（CTCAE 2级）。直至2020年3月复查胸腹部CT提示疾病进展。

　　二线使用帕博丽珠单抗（200mg,Q3W)单药治疗，定期影像学复查，多个病灶缓慢长大，疗效评价为SD。后续患者在免疫治疗基础上尝试多种联合治疗模式，包括帕博丽珠单抗（200mg,Q3W)联合多西他赛(110mg，Q3W)，以及帕博丽珠单抗（200mg,Q3w)联合安罗替尼(10mg，D1-14，Q3W)，多个病灶仍呈现缓慢长大趋势，在免疫/免疫联合治疗期间最佳疗效SD。直至2021年7月复查胸腹部CT提示疾病进展。

　　患者于2021年8月再行右肺穿刺活检，并进行全基因组测序（WES），发现SND1-BRAF(S10:B9)融合基因以及BRAF-RNF150(B8:R2)融合基因。PD-L1检测提示TPS为10%。于2021年9月开始接受MEK抑制剂曲美替尼（2mg QD）治疗。曲美替尼治疗1周后，患者的咳嗽症状明显缓解，曲美替尼3周后患者开始出现头面部散在痤疮伴瘙痒(CTCAE 1级）。在接受曲美替尼治疗的第2、4个月复查，疗效评估达PR。2021-12-30影像学评估，肿瘤较基线缩小57%，截止文章投稿时患者仍在接受曲美替尼治疗中。

　　该患者是一例晚期NSCLC患者，除BRAF融合外，无其他阳性驱动基因表达。BRAF融合的发生率在NSCLC中约为0.2%[2]，尽管发生率较低，但罕见更应被看见，我国每年新发肺癌患者人数高达80万，BRAF融合患者的诊疗仍值得关注。BRAF基因融合的致瘤机制是活化的BRAF基因融合导致N端CR1自动抑制区域断裂，无法有效抑制BRAF活化，导致BRAF基因形成二聚体而结构性持续活化，这种功能类似于II类突变[3]。

　　此例患者同时存在SND1-BRAF以及BRAF-RNF150两种BRAF融合基因，BRAF-RNF150融合基因暂无相关文献的报道，而SND1-BRAF融合基因则在胰腺癌、前列腺癌中有文献报道。一篇临床前研究显示曲美替尼能够显著抑制SND1-BRAF融合的胰腺癌细胞的生长[4]，同时文献汇总显示抗MAPK通路靶向治疗对于实体瘤中的各种BRAF融合有不同疗效（表1），因此，在与患者充分知情沟通后，我们尝试使用曲美替尼单药进行治疗。

　　幸运的是，即使患者经历过化疗、免疫治疗、免疫联合治疗等多线治疗后，使用曲美替尼一周咳嗽症状就明显缓解，2个月后复查达PR，肿瘤缩小非常显著，截止文章投稿时患者还在使用曲美替尼，仅用药初期出现1级的头面部散在痤疮伴瘙痒，经对症处理后好转，整体安全性较好。本病例也是首个发表的使用曲美替尼治疗原发SND1-BRAF融合NSCLC的成功案例，为BRAF融合患者的治疗提供了可参考的临床理论依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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