伊匹木单抗的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。伊匹木单抗能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明伊匹木单抗抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：通过与CD28竞争性地结合B7或者招募磷酸酶到伊匹木单抗的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号；降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。

　　一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组719例Ⅳ期复发、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，探索一线治疗采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及2周期化疗（O+Y+化疗，n=361）对比单纯4个周期化疗（化疗，n=358）的疗效。将PD-L1表达（<1%和>1%）、性别和组织学（鳞状和非鳞状）作为分层因素。主要研究终点为总生存（OS），次要研究终点包括无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。

　　在预先计划的中期分析中（中位随访9.7个月），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+化疗组的总体生存期明显长于对照组（14.1个月vs 10.7个月），死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI0.55～0.87）。随着中位随访时间延长至13.2个月，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+化疗组的中位OS显著延长（15.6个月vs 10.9个月），死亡风险降低34%（HR=0.66，95%CI 0.55～0.80）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+化疗组的1年生存率为63%，而化疗组仅为47%。

　　研究亚组分析中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+化疗组均较单纯化疗组OS获益更大。次要终点纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+化疗组和化疗组的ORR分别为38.2%和24.9%。

　　伊匹木单抗的上市时间早，临床应用方面却是PD-1/PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即伊匹木单抗单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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