鲁比卡丁(PM01183)通过添加一部分四氢β-卡波啉而具有比小梁蛋白更好的抗肿瘤活性。该药物诱导转录的RNA Pol II的特异性降解，伴随DNA断裂的积累，导致肿瘤细胞的凋亡。该药物与受影响基因内富含cg的区域共价结合，阻断DNA修复机制，导致RNA Pol II延长停滞，从而降解。此外，在转录依赖的肿瘤细胞(如SCLC细胞)中，鲁比卡丁可导致转录因子与其靶启动子分离，从而阻断其反式激活活性。它还可能通过抑制肿瘤增殖、基质重塑、血管生成和免疫抑制来影响肿瘤微环境。

　　鲁比卡丁无论是单药治疗还是与多柔比星联用，均显示出抗SCLC活性。在铂敏感和铂耐药患者中进行的单组、多中心、2期basket试验显示，每3周静脉注射3.2 mg/m2鲁比卡丁治疗的ORR为35.2%(95%CI:26.2~45.2)，总体中位缓解持续时间为5.3个月(95%CI:4.1~6.4)，中位无进展生存期(PFS)为3.5个月(95%CI:2.6~4.3)，中位OS为9.3个月(95%CI:6.3-11.8)。

　　一项名为ATLANTIS的二线SCLC 3期临床试验比较了鲁比卡丁+多柔比星与拓扑替康或CAV，据报道未能达到预设的OS终点。由于ATLANTIS被指定为确证性试验，因此尚不清楚是否会像纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(这两种药物也获得了加速批准，但随后未能证明疗效)一样，这将导致鲁比卡丁的批准状态被撤销。与此同时，据报道，鲁比卡丁正在与其他检查点抑制剂和伊立替康一起进行研究，是否获得批准可能取决于这些试验和其他后续试验的结局。

　　关键2期研究的阳性结果促使FDA加速批准了3.2 mg/m2的鲁比卡丁用于一线化疗后进展的转移性SCLC。在活性方面，鲁比卡丁优于其他二线治疗方案(如拓扑替康和CAV)，并显示出更好的安全性，代表了SCLC二线治疗的新选择。然而，仍有几个问题有待解决:为什么在ATLANTIS研究中，鲁比卡丁未能改善OS?鲁比卡丁在SCLC脑转移患者中的作用如何?鲁比卡丁与其他细胞毒性药物和免疫检查点抑制剂的新组合有什么作用?预测因素的作用是什么?最主要的问题是，尽管现阶段正在进行的试验显示出较好的安全性，但未证明总生存期改善。目前研究鲁比卡丁与其他药物(细胞毒性药物和免疫检查点抑制剂)的联合用药的相关临床试验正在进行中。

　　鲁比卡丁是一种烷基化药物，为RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，可结合DNA中的鸟嘌呤残基，抑制肿瘤相关巨噬细胞中的致癌转录。Lubrinectedin的作用机理是：是RNA聚合酶II的抑制剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡,最终减少细胞增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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