MET扩增是EGFR突变NSCLC患者一线奥希替尼治疗后常见的继发性耐药机制。组织活检（TBx）FISH检测是MET扩增的检测金标准，检出率为~50%，而液体活检（LBx）NGS检测的检出率为~15%。奥希替尼治疗后，约1/4的患者出现MET扩增从而耐药。TATTON、SAVANNAH、INSIGHT 2等研究结果显示，EGFR-TKI+MET-TKI对EGFR突变且MET扩增NSCLC患者有效。INSIGHT 2研究特泊替尼+奥希替尼似乎获得了目前最高的ORR和良好的PFS结果（非头对头比较，需谨慎解读），并为临床提供了颅内疗效数据。此外，MET基因拷贝数越高，ORR似乎也越高。

　　INSIGHT 2研究是一项开放标签、双臂的2期研究。纳入一线奥希替尼治疗后获得性耐药的、EGFR突变合并MET扩增局晚期/转移性NSCLC患者。MET扩增定义为TBx FISH（MET基因拷贝数≥5和/或MET/CEP7≥2）和/或LBx NGS（Archer检测MET血浆基因拷贝数≥2.3）。入组患者接受特泊替尼500mg QD+奥希替尼80mg QD治疗，或特泊替尼500mg QD单药治疗。

　　主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的TBx FISH MET扩增患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括LBx NGS MET扩增患者的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量、安全性和生物标志物。第三终点为脑转移的神经肿瘤学疗效评估（RANO-BM）结果。研究预设了亚裔患者的亚组分析。

　　截至2023年3月28日，481例预先筛查的患者中，TBx FISH和LBx NGS MET扩增检出率分别为35.1%和10.8%。最终，128例特泊替尼+奥希替尼组患者为安全性分析集，其中，98例TBx FISH MET扩增患者为主要疗效分析集，另有31例为LBx NGS MET扩增患者（24例为TBx FISH且LBx NGS MET扩增患者）。值得注意的是，特泊替尼+奥希替尼组的128例患者中，亚裔患者的比例高达59.4%。

　　INSIGHT 2研究初步分析结果显示，TBx FISH MET扩增患者接受特泊替尼+奥希替尼的ORR为50%，所有缓解患者均达到部分缓解。特泊替尼+奥希替尼起效迅速且持久，中位DoR为8.5个月。各亚组患者均可达到40%以上的ORR，亮眼的是，亚裔患者达到近60%的ORR。高水平MET扩增（MET基因拷贝数≥10、MET/CEP7≥2）患者也可达到56%以上的ORR。

　　中位PFS为5.6个月，中位OS为17.8个月，这对于一线奥希替尼治疗进展的患者而言是具有临床意义的。对于TBx FISH MET扩增、基线伴脑转移的患者，颅内ORR为29.2%，其中颅内完全缓解（CR率）高达25%，颅内DCR为79.2%，中位颅内DoR尚未达到，中位颅内PFS为7.8个月。

　　这类患者的全身疗效与整体人群的疗效接近，ORR为57.9%，中位DoR为6.1个月，中位PFS为5.6个月。特泊替尼+奥希替尼的安全性整体可控，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为34.4%。初步分析显示，TBx FISH MET扩增患者的ORR为50%，中位DoR为8.5个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为17.8个月。

　　TBx FISH MET扩增亚裔患者的ORR为59.6%，中位DoR为7.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.8个月。

　　LBx NGS MET扩增患者的疗效具有临床意义，ORR为54.8%。

　　当没有奥希替尼共耐药机制时，观察到更好的疗效。

　　特泊替尼+奥希替尼的安全性可控，不影响生活质量。

　　因此，对于一线奥希替尼治疗后进展、EGFR突变且MET扩增NSCLC患者，特泊替尼+奥希替尼提供了一种潜在的可避免化疗的口服靶向治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：特泊替尼(TEPOTINIB/TEPMETKO)的用法用量和作用功效

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