PARP抑制剂，包括Talazoparib和olaparib，目前被批准用于治疗携带BRCA1和/或BRCA2基因组突变(gBRCA1/2)的HER2阴性晚期乳腺癌患者，这类的其他药物，包括niraparib和rucaparib，被批准用于卵巢癌的治疗或维持。

　　这些疗法植根于携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，所以对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。因此，在gBRCA1/2突变和PARP抑制剂治疗的环境下，肿瘤细胞不能修复通过DNA复制积累的导致肿瘤特异性致命性的ssDNA断裂，而正常细胞则可以使用同源重组(HR)修复这些病变，从而免受影响。

　　基于大规模人群的研究结果表明，24%的乳腺癌患者和30.9%的卵巢癌患者有着与癌症发病相关的种系DNA突变。随着DNA检测继续扩展到社区肿瘤学实践，预计这些数字还会增加，而这种类型的检测有可能识别gBRCA1/2突变或其他种系HR相关基因突变，以指导该类疾病患者使用PARP抑制剂进行治疗。

　　PARP抑制剂是一种口服、耐受性良好的单剂治疗方法。因此，进一步识别有效的生物标志物，以扩大其对gBRCA1/2突变以外晚期乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，这将对原先采用输注化疗治疗的患者带来重大影响。

　　先前的研究表明gBRCA1/2以外的其他生物标志物也可能与PARP抑制剂的临床反应有关，但相关数据仍然相对稀少。其中，同源重组缺陷评分(homologous recombination deficiency scores,HRD)是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物之一。临床研究已经确定，在早期三阴性乳腺癌患者中，HRD评分升高与以铂为基础的化疗反应有关，此外，高HRD评分可能反映了BRCA1和/或BRCA2突变、其他HR相关基因的突变或HR基因甲基化的存在。

　　近日，得克萨斯大学西南医学中心等单位的研究团队在Nature Cancer在发表了题为A phase II study of Talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes（Talazoparib单药治疗野生型BRCA1/BRCA2伴其他同源重组基因突变患者的II期研究）的文章，重点探讨评价了Talazoparib在HRD评分高的晚期HER2阴性乳腺癌或其他伴有同源重组突变的实体瘤患者中的应用价值，这些患者不携带gBRCA1/2突变。结果发现，所有PALB2种系突变患者(gPALB2)存在治疗相关的肿瘤消退。肿瘤或血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)HRD评分与治疗结果也显著相关，并且其在所有gPALB2肿瘤中均升高。此外，gPALB2相关的突变特征与肿瘤反应相关。因此，Talazoparib已被证明对gPALB2突变的晚期乳腺癌患者有效，显示出在gBRCA1/2以外的HR通路基因突变情况下的活性。

　　本临床试验是一项前瞻性研究，它确定了携带gPALB2突变的乳腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性，并强调了PALB2在BRCA1-BRCA2介导的人乳腺癌HR相关DNA修复中的关键作用。这些结果目前也正在一项多机构临床研究中进一步评估--Talazoparib单药治疗PALB2突变相关的晚期乳腺癌患者(NCT04756765)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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