在AdvSM患者经常发现KIT D816V非依赖性体细胞突变，如SRSF2、ASXL1、RUNX1（S/A/R基因组合）以及细胞遗传学畸变。该类患者往往对治疗的反应更差，疾病进展更快（如进入继发性MCL或继发性AML）。在一项II期试验结果的基础上，多激酶抑制剂米哚妥林于2016年获得美国食品药品监督（FDA）管理局和欧洲药品管理局的AdvSM一线治疗批准。基于几项患者数量有限的回顾性分析，嘌呤类似物克拉屈滨已在AdvSM中广泛超说明书使用。本研究分析了单药米哚妥林和克拉屈滨以及序贯治疗对与肥大细胞MC谱系、非MC谱系反应、KIT D816V表达等位基因负荷(EAB)、OS、LFS和无事件生存(EFS)相关的基线和治疗参数的影响。

　　根据德国嗜酸性粒细胞和肥大细胞疾病登记研究的数据，研究共纳入139例AdvSM患者，被分为仅接受米哚妥林(ASM，n=63，45%)、仅接受克拉屈滨(SM-AHN，n=23，17%)或序贯治疗（MCL±AHN米哚妥林-克拉屈滨，n=30，57%；克拉屈滨-米哚妥林，n=23，43%）等四组。通过突变校正风险评分(MARS)评估预后。本项研究除了比较米哚妥林和克拉屈滨对反应[例如器官功能障碍、骨髓肥大细胞(MC)浸润和类胰蛋白酶]、总生存期(OS)和LFS的疗效外，研究还重点关注治疗对受累的非MC谱系的影响，例如单核细胞或嗜酸性粒细胞，KIT D816V表达等位基因负荷。

　　单核细胞增多和嗜酸性粒细胞增多的存在和缓解的影响与治疗无关，基线时单核细胞增多与不良生存无关。在任何治疗线的米哚妥林治疗中，单核细胞绝对数量从中位数2.2×109/L（范围：1.0-7.1）降至1.0×109/L（范围：0.2～7.6；P=0.007）。缓解者显示SRSF2(88%v 55%)、ASXL1(50%v 18%)和RUNX1(25%v 18%)的突变频率较低，OS较好（中位4.2 v 2.2年，P=0.002）。变量分析允许通过MARS和第6个月KIT D816V表达等位基因负荷降低25%（中位OS未达到V 3.0年V 1.0年；P＜0.001)。与单核细胞增多相反，基线时嗜酸性粒细胞增多与较差的生存率相关（中位OS 0.8 v 3.5年；P=0.009）。

　　在任何治疗线的克拉屈滨治疗中，在5/20例单核细胞增多患者和10/16例嗜酸性粒细胞增多患者中均观察到总体缓解。未观察到绝对细胞计数显著降低。

　　总之，两种药物均观察到嗜酸性粒细胞增多和单核细胞增多反应，但仅米哚妥林的单核细胞增多反应改善了OS。MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类（低、中和高风险）。在两种评分的中危组中，有分子学缓解的高危患者的OS优于无分子学缓解的低/中危患者（P=0.018和P=0.003）。

　　在这项基于注册的研究分析中，米哚妥林在一线和二线治疗AdvSM中优于克拉屈滨，并弥补了克拉屈滨在序贯治疗中较差的疗效。米哚妥林在任何线均优于单核细胞增多症/嗜酸性粒细胞增多症，但反应不能弥补嗜酸性粒细胞增多症的不良预后。MARS和IPSM可预测任何治疗线中米哚妥林治疗的OS，但不能预测克拉屈滨治疗的OS。治疗时，建议在RNA或DNA水平对KIT D816V等位基因负荷进行序贯评估。MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类(MARSv2.0)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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