2023年1月19日，FDA已批准图卡替尼（TUKYSA）与曲妥珠单抗联合用于既往治疗过的RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌。这是FDA批准的首款HER2阳性转移性结直肠癌的疗法。FDA此前曾授予图卡替尼突破性疗法指定和优先审查。HER2阳性转移性乳腺癌
图卡替尼是由Seagen开发的HER2拮抗剂，于2020年被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。Tucatinib是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，图卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导和细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，图卡替尼抑制表达HER2的肿瘤的生长。与单独使用任一药物相比，图卡替尼和曲妥珠单抗的组合在体外和体内表现出更高的抗肿瘤活性。
HER2CLIMB(NCT02614794)是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验，在612名患者中评估了TUKYSA联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效。患者必须患有HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，伴或不伴脑转移，并且之前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ado-曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)单独或联合治疗，在新辅助治疗中，辅助或转移设置。HER2阳性基于存档或新鲜组织，在入组之前在中心实验室使用FDA批准的测试进行测试，HER2阳性定义为HER2 IHC 3+或ISH阳性。
患有脑转移的患者，包括那些病变进展或未经治疗的患者，只要神经系统稳定并且不需要立即放疗或手术，就符合资格。该试验排除了患有软脑膜疾病的患者。随机分组根据脑转移的存在或病史（是与否）、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态（0与1）和地区（美国、加拿大或世界其他地区）进行分层。
患者每天两次口服图卡替尼TUKYSA 300mg或安慰剂，如果需要，在第1个周期的第1天服用曲妥珠单抗或非美国批准的曲妥珠单抗产品负荷剂量8mg/kg，然后在第1个周期的第1天接受维持剂量6mg/kg。此后每21天周期一次，并在每21天周期的第1至14天口服卡培他滨1000 mg/m2，每天两次。另一种曲妥珠单抗给药方案是在每个21天周期的第一天皮下注射600mg。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。肿瘤评估，包括对基线时存在脑转移或有脑转移病史的患者进行脑MRI评估，前24周每6周进行一次，此后每9周进行一次。
主要疗效结果指标是前480名随机患者的无进展生存期(PFS)，通过盲法独立中央审查(BICR)使用实体瘤疗效评估标准(RECIST)v1.1进行评估。在所有随机患者中评估了其他疗效结果指标，包括总生存期(OS)、有脑转移病史或存在脑转移的患者的PFS(PFS BrainMets)以及确认的客观缓解率(ORR)。
中位年龄为54岁（范围：22-82岁）；116名(19%)患者年龄在65岁或以上。大多数是白人(73%)和女性(99%)，51%的ECOG体能状态为1。60%患有雌激素和/或孕激素受体阳性疾病。48%的人有脑转移或有脑转移病史；在这些患者中，23%的患者患有未经治疗的脑转移瘤，40%的患者接受过治疗但脑转移瘤稳定，37%的患者接受过治疗但放射学检查显示脑转移瘤仍在进展。74%的患者有内脏转移。患者之前接受过中位数4线（范围，2至17）系统治疗，并且在转移性环境中接受过中位数3线（范围，1至14）之前系统治疗。所有患者均先前接受过曲妥珠单抗和T-DM1，除两名患者外，所有患者均先前接受过帕妥珠单抗。功效结果总结于表12以及图1和图2中。在由分层因素（脑转移的存在或病史、ECOG状态、世界区域）和激素受体状态定义的患者亚组之间，功效结果是一致的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUCATINIB)是治疗什么疾病的药？治疗效果好吗？
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