该研究揭示了PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）和KPT330联合治疗对GBM显示出协同的抗癌效果。在机制上，KPT330一方面可以通过使SQSTM1滞留在核中促进DNA损伤，另一方面破坏溶酶体功能的双重作用促进GBM对奥拉帕尼/奥拉帕利的敏感性。适应症：

　　1、奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

　　2、奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

　　3、奥拉帕利单药用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

　　4、奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

　　研究人员发现，在细胞核中，GBM细胞可以通过DNA损伤应答以及增加DSBs修复蛋白表达，从而抵抗奥拉帕尼/奥拉帕利单药治疗；而联合KPT330可以诱导SQSTM1的核滞留，而核中SQSTM1与RNF168结合可以抑制H2AX的泛素化，进而抑制DNA损伤应答及DSBs修复蛋白的表达，促进DNA损伤，最终促进细胞死亡。

　　在另一方面，研究人员还发现，奥拉帕尼/奥拉帕利单药治疗会导致SQSTM1降解及LC3-II增加，从而激活自噬流，而联用KPT330后胞质中SQSTM1与LC3-II同时累积，提示自噬流被阻断。自噬是一个多步骤的过程性事件，SQSTM1与LC3-II的同时堆积可能是由于溶酶体降解功能受损导致的，因此研究人员进一步探索了KPT330对溶酶体功能的影响，发现KPT330可以抑制溶酶体相关跨膜蛋白4b（LAPTM4B）导致溶酶体膜通透性增加、酸化受损。

　　本研究发现了KPT330在促进GBM对奥拉帕尼/奥拉帕利敏感性过程中具有细胞核和细胞质中的双重作用，一方面通过使SQSTM1滞留在核中抑制DNA损伤应答及修复，使DNA损伤增加；另一方面抑制胞质中溶酶体降解功能，阻断自噬介导的耐药功能。这两种作用都有助于提高奥拉帕利在GBM中的敏感性。这项工作揭示了奥拉帕尼/奥拉帕利与KPT330联合用药策略在GBM治疗中的应用前景，并阐明了协同作用的具体分子机制，为GBM的临床治疗提供了理论依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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