甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的甲状腺神经内分泌肿瘤，起源于滤泡旁C细胞，占所有甲状腺癌的5%。RET突变可见于~100%的遗传性MTC，25%~50%的所有散发性MTC和~90%的晚期/转移性病例中。既往，多靶点激酶抑制剂Cabozantinib和Vandetanib基于3期EXAM和ZETA研究结果建立了晚期MTC的一线治疗标准，但是这类药物对RET的抑制并不理想，毒性较大，药理半衰期较长。

　　本次报道的3期LIBRETTO-531研究，旨在评估RET-TKI塞普替尼vs Cabozantinib或Vandetanib的疗效和安全性，确定RET突变晚期MTC患者的最佳一线治疗方案。主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS。

　　最小随访12个月，相比于对照组（Cabozantinib或Vandetanib），塞普替尼显著改善患者的PFS，降低72%的疾病进展或死亡风险，中位PFS为不可估计（NE）vs 16.8个月（HR=0.280，P<0.0001）。所有亚组患者均可从塞普替尼治疗中获益，包括RET M918T突变和其他突变。

　　无治疗失败生存期（TFFS）定义为自随机化至首次发生疾病进展、因治疗相关不良事件（TRAE）停药或死亡的时间。塞普替尼同样显著改善患者的TFFS，中位TFFS为NE vs 13.9个月（HR=0.254，P<0.0001）。

　　塞普替尼的客观缓解率（ORR）更高，疗效也更持久。两组的ORR分别为69.4%vs 38.8%，其中塞普替尼的完全缓解（CR）率为11.9%，而对照组仅为4.1%。中位缓解持续时间（DOR）为NE vs 16.6个月。

　　中期分析时，塞普替尼组94.8%的患者仍存活，对照组为85.7%。两组的总生存期（OS）曲线明显分离，OS HR为0.374，P=0.0312。塞普替尼组最常见的不良反应是高血压、口干和腹泻，对照组则为腹泻、手足综合征和高血压。塞普替尼组中38.9%的患者因AE减量（对照组Cabozantinib为79.2%，Vandetanib为72.0%），4.7%的患者因AE停药（对照组为26.8%）。

　　高选择性RET-TKI塞普替尼vs多靶点激酶抑制剂一线治疗RET突变MTC患者，显著延长患者的PFS和TFFS，HR分别达到0.280和0.254，并提高ORR至69.4%。意大利帕维亚大学Laura Locati教授在点评中强调，塞普替尼的CR率是对照组的近3倍，高达11.9%，具有显著的临床意义；安全性方面，由于塞普替尼的高选择性，其off-target的毒性相对更小，安全性更优，但更重要的是要始终对患者进行监测，因为长期的毒副作用仍是未知数。综上，LIBRETTO-531研究结果支持塞普替尼作为RET突变晚期MTC的一线标准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞普替尼(SELPERCATINIB/RETEVMO)治疗甲状腺癌的功效显著？

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