RET是最初于1985年被发现的一种原癌基因[1]，位于染色体10q11.2，编码一种跨膜糖蛋白：受体酪氨酸激酶，该激酶与神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族的配体(GFRα1-4)相互作用。RET在肠神经系统和肾脏系统的发育和功能中起着重要作用。RET可被细胞膜上的GFRα与GDNF配体结合激活，形成RET同源二聚体，通过细胞内结构域的磷酸化触发下游信号，激活MAPK、JAK-STAT和PI3K-AKT-mTOR等细胞增殖途径。

　　因此，一旦RET发生异常（融合、重排或突变等），导致RET蛋白不依赖配体过度激活，就会引起细胞的异常增殖，诱发癌症。据统计，2%的人类癌症中都能检测到RET的异常，常见于非小细胞肺癌、甲状腺癌等[2]。

　　睿妥/塞普替尼/塞尔帕替尼/赛普替尼，原名LOXO-292，销售名为Retevmo，是FDA批准的第一个高选择性RET抑制剂（2020年5月）。通过与RET激酶活性位点结合，抑制被激活的点突变体和二聚RET融合蛋白的活性，从而阻断增殖和存活的下游信号。

　　由于RET融合阳性实体瘤患者临床I/II期LIBRETTO-001试验(NCT03157128)的积极结果。FDA于2022年批准了selpercatinib用于治疗与肿瘤类型无关(tumor agnostic)的，由RET融合蛋白引起的实体瘤和RET突变驱动的甲状腺癌。

　　塞普替尼此次在中国获批是基于全球研究LIBRETTO-001的数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。两个研究的数据显示，RET融合晚期非小细胞肺癌患者接受塞普替尼单药治疗，一线治疗ORR 84%，mPFS 22个月，中国人群一线治疗ORR达91%。二线治疗ORR 61%，mPFS 24.9个月，中国人群二线治疗ORR为58%[13,14]。脑转移者颅内ORR 85%，颅内DCR 100%。药物耐受性良好，治疗相关不良反应大部分为低级别，可控制并且可逆，仅不到4%的患者因治疗相关的不良反应停药[13-17]。期待塞普替尼在实际临床的进一步使用，能积累更多的数据，为患者提供更多治疗的机会。

　　在中国，肺癌的发病率和死亡率位居癌症之首。所有肺癌分型中有80%-85%属于非小细胞肺癌[1]，RET融合是肺癌驱动基因，在非小细胞肺癌患者中约1%-2%患者携带RET融合[2]。在中国，RET融合阳性非小细胞肺癌患者每年新增1~2万。RET融合的非小细胞肺癌患者被确诊时大多已处于疾病晚期，且对于此类患者化疗、免疫治疗疗效均有限[3,4]。同时接近50%的RET融合非小细胞肺癌患者最终会发生脑转移[5]，而脑转移患者1年的生存率仅为14%[6]，临床上有巨大的未满足治疗需求。

　　甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其组织学类型包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC），未分化甲状腺癌（ATC）和来源于滤泡旁C细胞的髓样癌（MTC）[7]等。研究显示，中国人群甲状腺癌RET融合阳性的发生率约为6%；甲状腺髓样癌分为散发性和家族遗传性，RET突变的发生率分别为50%和99%[7-12]。

　　睿妥的获批为RET变异非小细胞肺癌和甲状腺癌患者带来了新的治疗选择。塞普替尼是一种强效、高选择性、口服RET酪氨酸激酶抑制剂，在LIBRETTO-001研究和LIBRETTO-321研究中，对RET融合非小细胞肺癌、RET融合甲状腺癌、RET突变甲状腺髓样癌患者显示出显著且持久的抗肿瘤活性及可耐受的安全性数据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛普替尼/塞尔帕替尼(RETEVMO)是RET驱动肺癌/甲状腺癌患者的福音？

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