INCLISIRAN是针对“坏胆固醇”LDL-C升高的“帮凶”PCSK9靶点的siRNA药物。通过正义链修饰N-乙酰半乳糖胺（GalNAc，L96）靶头，实现肝细胞ASGPR受体介导的特异性摄取。Inclisiran精准靶向肝脏PCSK9蛋白，利用RNAi机制，高效降解PCSK9 mRNA，源头阻断PCSK9蛋白合成，从而增加肝细胞表面LDL-C受体的循环和表达，增加LDL-C的肝细胞摄取并显著降低血液循环中的LDL-C水平。Inclisiran进入肝细胞后长期存在内体中，胞内缓慢释放长达数月，实现长效降脂。

　　Inclisiran（英克司兰钠，商品名Leqvio，乐可为）现由诺华研发（2019年诺华以$97亿收购The Medicines Company，将Inclisiran收入麾下）。2023年8月22日，诺华宣布创新降脂药Inclisiran英克司兰钠注射液已获得国家药品监督管理局NMPA批准上市，同时也是中国境内批准上市的第一个siRNA药物。作为节食和他汀类药物疗法的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。作为全球首款也是目前唯一一款靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素PCSK9，用于降低“坏胆固醇”低密度脂蛋白胆固醇LDL-C的siRNA药物，开启了血脂管理的新时代。可单独使用或与其他降脂疗法联合使用，每年仅需皮下注射两次，有效克服患者长期顺应性问题。

　　单次皮下给药284 mgINCLISIRAN后，LDL-C在给药后14天内明显降低。在给药后30至180天观察到LDL-C的平均降低38%至51%。在第180天，LDL-C水平仍降低了约53%。

　　在第1天和第90天给药284 mg Inclisiran后，在第120天和第180天，平均血清PCSK9水平分别降低了约75%和69%。在临床研究中，在第1天、第90天（3个月）、第270天（约6个月）和第450天（约12个月）四次服用Inclisiran后，LDL-C、总胆固醇、ApoB和非高密度脂蛋白胆固醇non-HDL-C降低。

　　吸收：单次皮下给药后，在25 mg至800 mg的Inclisiran范围内，Inclisira的全身暴露量呈线性和剂量成比例增加。在284 mg Inclisiran的推荐给药方案下，血浆浓度在给药后约4小时达到峰值，平均Cmax为509 ng/mL。给药后24至48小时后，浓度降至不可检测检测水平。从剂量外推到无穷大的平均血浆浓度-时间曲线下面积为7980 ng*h/mL。多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药类似。

　　分布：体外实验显示，Inclisiran在相关临床血浆浓度下的蛋白结合率为87%。在健康成年人中，经皮下单次284 mg剂量的Inclisiran后，表观分布容积约为500 L。Inclisiran已被证明具有高吸收率，并且对肝脏有选择性，肝脏是降低胆固醇的靶器官。

　　代谢：Inclisiran主要通过核酸酶代谢为长度不同的较短核苷酸。Inclisiran不是CYP450或转运蛋白的底物。

　　排泄：Inclisiran的终末消除半衰期约为9 h，多次给药不会导致积累。约16%的Inclisiran通过肾脏清除。

　　siRNA药物在慢病治疗领域具有巨大的前景。相比于抗体和小分子药物，小核酸药物具有候选靶点丰富、研发周期短、临床开发成功率高等优点。其不易产生耐药性的特点以及药效持久的属性，使其能够降低给药频次，提高药物依从性。以INCLISIRAN为代表的siRNA药物在降血脂领域取得了成功，其半年一次的给药频率有望颠覆该领域的治疗模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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