曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)，MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节剂，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致包括MEK1和MEK2的BRAF通路的组成型激活。曲美替尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变导致的阳性肿瘤细胞的生长。

　　2019年12月19日诺华双靶组合产品甲磺酸达拉非尼胶囊曲美替尼片获得NMPA批准上市的第一个适应症为：治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。不到3个月该产品组合亦迅速获得BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。这充分说明了中国黑色素瘤治疗市场未满足的患者需求以及对创新治疗方法的殷切期待。

　　黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，可发生于皮肤、肢端、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织。我国黑色素瘤的每年新发患者数约为2万人，发病率和死亡率皆呈逐年上升的趋势。其中，BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型，每四位中国黑色素瘤患者中，就可能有一位是BRAF V600突变的患者。

　　近年来，黑色素瘤的治疗预后较以往有了明显改善，患者有了更多的治疗选择，从化疗，靶向治疗、再到免疫治疗等。特别是针对存在BARF驱动突变患者的靶向治疗药物，已经被证实能够帮助患者提高无进展生存，并且实现长期生存获益。曲美替尼和Dabrafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，曲美替尼和达拉非尼的组合使用在体外对BRAF V600突变导致的阳性肿瘤细胞系产生更大的抑制作用，并延长抑制BRAF V600突变阳性肿瘤异种移中的肿瘤生长。

　　通过一系列的药物筛选和实验室研究，研究团队发现，相比MEK抑制剂单药治疗，MEK抑制剂曲美替尼联合细胞因子TNFα（20世纪70年代发现的一种肿瘤坏死因子）和IFNγ治疗，能杀死更多的肺癌细胞。不过，将TNFα用于癌症治疗的热情，很快就被它所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明，大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

　　曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制剂，它可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量，从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子，可进一步增强曲美替尼和TNFα的抗癌活性。重要的是，曲美替尼也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达，从而增强抗肿瘤免疫能力。

　　在以往，单独使用曲美替尼在这类患者中的有效率并不理想，因此研究团队通过进一步研究，试图将曲美替尼与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合，看能否产生更好的应答。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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