阿培利司（PIQRAY/ALPELISIB）是一种针对PI3K/mTOR信号通路的靶向治疗药物，近年来在肿瘤学领域备受关注。它是一种口服抑制剂，可以抑制PI3K和mTOR两种关键蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。PIQRAY适用于与氟维司群联合治疗绝经后妇女和男性，激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌，在基于内分泌的治疗方案进展后或之后通过FDA批准的检测进行检测。

　　阿培利司是唯一被批准专门用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-mBC患者的治疗方法，PIK3CA突变是该疾病的关键致癌驱动因素。对3期SOLAR-1研究数据的回顾性分析发现，无论大多数生物标记物（包括ESR1基因以及与CDK4/6抑制剂耐药相关的基因）中的基因改变如何，阿培利司+氟维司群联合用药的临床益处都得以保持。

　　Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，主要对PI3Kα具有抑制活性。在体外和体内模型中，编码PI3K催化α亚单位(PIK3CA)的基因的功能增益突变会导致PI3Kα和Akt信号传导的激活、细胞转化和肿瘤的产生。

　　在大鼠和兔的胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间，妊娠动物接受了高达30mg/kg/天的口服剂量的阿培利司。在大鼠中，口服给予30mg/kg/天剂量(基于AUC，约为推荐剂量300mg/天人体暴露量的3倍)的alpelisib导致母体毒性(体重减轻，食物消耗量减少)和无存活胎仔(植入后损失)。剂量为10mg/kg/天时(基于AUC，约为推荐剂量300mg/天时人体暴露量的0.8倍)，毒性包括胎仔重量减轻、骨骼畸形(肩胛骨弯曲、长骨增厚或弯曲)和胎仔变异(脑室扩大、骨骨化减少)发生率增加。

　　在一项兔胚胎-胎仔发育试点研究中，30mg/kg/天的剂量未导致存活胎仔(植入后丢失)。剂量≥15mg/kg/天导致胚胎-胎仔死亡增加、胎仔重量减少和畸形，主要与尾部和头部有关。在15mg/kg/天剂量组的兔中，母体暴露量约为推荐人剂量300mg/天(基于AUC)下所达到暴露量的5倍。

　　在乳腺癌细胞系中，alpelisib可抑制包括Akt在内的PI3K下游靶点的磷酸化，并在含有PIK3CA突变的细胞系中表现出活性。在体内，在异种移植物模型(包括乳腺癌模型)中，alpelisib可抑制PI3K/Akt信号通路并降低肿瘤生长。

　　PI3K是一种在细胞生长和存活中发挥关键作用的信号通路，而mTOR则是一种能够调节细胞生长和代谢的蛋白质。在许多肿瘤中，PI3K和mTOR信号通路的异常激活是常见现象，因此阿培利司作为一种针对这一信号通路的抑制剂，具有广泛的应用前景。

　　研究显示，通过阿培利司布治疗的PI3K抑制可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体(ER)转录的增加。在来源于er阳性、PIK3CA突变乳腺癌细胞系的异种移植物模型中，与单独的任一治疗相比，阿哌利昔布和氟维司群的联合治疗显示抗肿瘤活性增加。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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