2021年5月28日美国FDA和安进宣布，Lumakras（sotorasib，AMG510）获批上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。索托拉西是KRASG12C的抑制剂，KRASG12C是the RAS GTPase的一种肿瘤限制性突变致癌形式。索托拉西布与独特的KRASG12C半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白锁定在非活性状态，防止下游信号传导而不影响野生型KRAS病。仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中，索托拉西阻断KRAS信号通路，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。Sotorasib在体外和体内均可抑制KRASG12C，且可检测到的脱靶活性极低。在小鼠肿瘤异种移植模型中，在KRAS G12C模型中，索托拉西治疗导致肿瘤消退和生存期延长，并与抗肿瘤免疫相关。

　　索托拉西布的研发始于对癌症分子机制的深入研究。科学家们发现，许多癌症的发生和发展与某些激酶受体的过度活跃有关。这些受体在癌症细胞中过度表达，导致细胞生长失控和扩散。索托拉西布的设计就是为了靶向这些过度表达的激酶受体，通过抑制它们的活性来控制癌症的发展。

　　KRAS G12C突变实体瘤，包括NSCLC。在180 mg至960 mg(批准的推荐剂量的0.19至1倍)的剂量范围内，索托拉西表现出非线性、时间依赖性药代动力学，每日一次，稳态时各剂量间的系统暴露量(即AUC0-24h和Cmax)相似。索托拉西布的系统暴露量在薄膜包衣片剂和在空腹状态下服用的预先分散在水中的薄膜包衣片剂之间相当。Sotorasib血浆浓度在22天内达到稳态。重复LUMAKRAS给药后未观察到蓄积，平均蓄积比率为0.56(变异系数(CV):59%)。达到sotorasib峰血浆浓度的中位时间为1小时。

　　CodeBreaK 100/101研究是一项Ib期、开放标签、多种的探索研究，纳入了58例患者。患者每日接受索托拉西布联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗（这两种单抗都是PD-1抑制剂）治疗，直至出现不可耐受的毒性或者疾病进展。

　　在CodeBreaK 100中，在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者分组中评估了LUMAKRAS的安全性。患者接受LUMAKRAS 960 mg口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性(n=204)。在接受LUMAKRAS治疗的患者中，39%的患者暴露6个月或更长时间，3%的患者暴露1年以上。

　　在所有接受索托拉西布和PD-1抑制剂的患者中，客观缓解率（ORR）达到29%，2例患者完全缓解，15例患者部分缓解；疾病控制率（DCR）达到83%；中位缓解持续（中位DOR）时间为17.9个月。免疫初治和免疫经治患者的治疗反应相似。索托拉西布联合免疫疗法的中位总生存期（OS）为15.7个月。索托拉西布联合帕博利珠单抗组经治疗后，表现出持久的临床活性，获得深度缓解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用及治疗肺癌的功效 

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