BRAF V600E和EGFR-TKI耐药突变的同时存在对晚期NSCLC的治疗提出了重大挑战。然而，新出现的证据表明，达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼的组合可能是一种有前途的治疗方案。这种三联疗法在克服耐药性和实现有意义的临床反应方面表现出显著的疗效。达拉非尼和曲美替尼分别是BRAF和MEK抑制剂，有效靶向BRAF V600E突变，通过抑制MAPK通路使肿瘤消退。

　　一项名为BRF113928的非比较性、开放标签国际多中心试验表明，达拉非尼和曲美替尼联合疗法的客观缓解率（ORR）为63%，在64%的缓解患者观察到6个月或更长的缓解持续时间（DoR）。这些有希望的结果导致达拉非尼和曲美替尼于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于携带BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。一项更新的2期研究（NCT01336634）显示达拉非尼联合曲美替尼作为二线治疗产生了令人鼓舞的疗效，中位无进展生存期为10.2个月，中位总生存期为18.2个月。

　　在表2的7个病例中，大多数患者对联合治疗反应良好，7名患者中有5名实现了6个月或更长的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）达到71.4%，中位PFS达到11个月。除了研究人员自己的病例外，研究人员观察到表1的8名患者中有75%的ORR为50%，PFS为6个月或更长。

　　然而，目前尚无临床试验验证奥希替尼治疗后EGFR/BRAF/MEK共抑制对EGFR 21号外显子（E21）和BRAF V600E突变患者的有效性和安全性。尽管这种联合疗法显示出有希望的疗效，但必须考虑潜在的毒性。

　　在表2的7例病例中，所有患者均出现不良反应（AE），包括发烧（3/7）、腹泻（1/7）、皮疹（4/7）、疲劳（6/7）、食欲不振（2/7）、恶心（2/7）和疼痛（2/7）。大多数不良反应较轻，调整药物剂量后耐受性良好，仅1例患者在联合治疗后1个月内死亡。值得注意的是，该患者的死亡不是由药物引起的，而是由于病情和整体身体状况不佳所致，该患者在联合治疗之前接受了多种治疗。除研究人员自己的病例外，还有8名患者（87.5%）经历过AE，包括发烧（4/8）、恶心（2/8）、甲沟炎（2/8）、皮疹（1/8）、疲劳（1/8）、食欲减退（2/8）、呕吐（1/8）、腹泻（1/8）、味觉改变（1/8）、肺炎（1/8）和肌酸激酶水平升高（1/8）。总体而言，AE轻微。

　　总的来说，无论是在其他它研究中还是在研究人员自己的案例中，奥希替尼、达拉非尼和曲美替尼联合使用对奥希替尼耐药的患者均有显著获益。通过在联合治疗前评估患者的身体状况，并在治疗过程中密切监测患者的不良反应，可以通过对症治疗或调整药物剂量和频率来控制不良反应，有效控制相应的毒副作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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