2022年12月一项发表在《Blood Advances》上的汇总分析证实了甲磺酸贝舒地尔在闭塞性细支气管炎综合征中的疗效。本研究分析纳入2项甲磺酸贝舒地尔多中心2期研究（KD025-208：甲磺酸贝舒地尔200mg每日一次、200mg每日两次或400mg每日一次；KD025-213：甲磺酸贝舒地尔200mg每日一次或200mg每日两次）的59例BOS患者。纳入标准为患者FEV1预测百分比≤79%且临床医生将肺部疾病归因于cGVHD，分析肺部cGVHD或BOS数据，根据2014年美国国家卫生研究院（NIH）共识标准对肺部症状严重程度进行分级（基线NIH肺评分见表1）并评估疗效。患者中位既往治疗线数为3线，对入组前一线系统性治疗最佳缓解为PR（20%）、疾病稳定（42%）、疾病进展（20%）或未知（17%）。
患者缓解率高，甲磺酸贝舒地尔有效改善肺功能
1）根据NIH应答标准，甲磺酸贝舒地尔治疗后肺cGVHD最佳ORR为32%，其中15%患者达到完全缓解（CR）
2）甲磺酸贝舒地尔治疗的中位周期数为14，首次NIH肺应答的中位时间为5个周期，最佳NIH肺应答的中位时间为7个周期
3）在甲磺酸贝舒地尔治疗期间，对比基线，39%的患者FEV1%绝对改善≥5%，22%的患者FEV1%绝对改善≥10%
-无论基线NIH肺评分，均可观察到患者FEV1较基线的最佳绝对改善≥5%（1分，n=17，57%改善；2分，n=3，13%改善；3分，N=3，50%改善）
-根据NIH标准，84%的应答者实现FEV1较基线的绝对改善≥5%；而即使在无应答的患者中，18%观察到FEV1%较基线的绝对改善≥5%
甲磺酸贝舒地尔治疗后缓解率与入组时基线NIH肺评分成负相关（P=0.006）。入组时基线NIH肺评分为1分的最佳ORR为50%（CR为27%），2分的为17%（CR为4%），3分的为0%，轻至中度BOS患者的肺部临床应答更好（见表2）。根据NIH标准进行Logistic回归分析以确定与肺部特异性反应相关的临床因素，入组时NIH肺部评分1分vs 2或3分是肺缓解的预测因子，提示肺部cGVHD患者尽早识别并启动甲磺酸贝舒地尔治疗可改善临床结局。
甲磺酸贝舒地尔具有抗炎和抗纤维化双重作用机制，基础研究和临床研究证实其恢复免疫稳态的同时具有逆转纤维化的趋势，改善肺功能。对于临床上难以管理的肺部cGVHD患者，甲磺酸贝舒地尔治疗的疗效明显，患者最佳缓解率为32%，完全缓解率可达15%，且无论治疗反应如何均可见有临床意义的症状改善及FEV1的绝对改善。研究同时提示在异基因造血干细胞移植后应重视肺功能的筛查，尽早识别肺部cGVHD并启动干预，患者治疗获益更大。甲磺酸贝舒地尔为肺cGVHD患者带来全新的治疗机会，重新点燃了患者实现疾病治愈的希望。
甲磺酸贝舒地尔双重作用机制，显著下调纤维化。
甲磺酸贝舒地尔是一种口服的选择性ROCK2抑制剂，具有抗炎和抗纤维化双重作用，重建免疫平衡的同时有效下调组织纤维化7,8。重建免疫稳态：甲磺酸贝舒地尔通过减少STAT3的磷酸化，增加STAT5的磷酸化，从而下调过度活化的辅助T细胞（Th17、Tfh）及相关促炎因子，并增强调节性T细胞（Treg）的功能和数量，进而恢复免疫稳态7-10。下调纤维化：肺部纤维化是cGVHD的一个主要表现11，导致正常肺组织结构改变，功能丧失，后果严重。甲磺酸贝舒地尔通过抑制成纤维细胞中ROCK2，阻止G-肌动蛋白聚合成F-肌动蛋白以及心肌素相关转录因子(MRTF)对促纤维化基因表达的改变，从而抑制肌成纤维细胞的分化并预防纤维化进展8,12-13。研究发现，在BOS小鼠模型中使用甲磺酸贝舒地尔（KD025）治疗后肺功能改善，染色分析显示小鼠肺部细支气管周围的胶原蛋白和免疫球蛋白显著减少，证明甲磺酸贝舒地尔（KD025）可预防cGVHD引起的肺部纤维化8。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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