胆管癌(CCA)是一种起源于胆道上皮的高度侵袭性和致死性癌症。目前，CCA的全身治疗选择有限，直到CCA的第一种靶向药物pemigatinib（培美替尼）出现，通过抑制FGFR2磷酸化来治疗CCA。然而，FGFR2磷酸化的调控机制尚未完全阐明。培美替尼是一款选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，因其在携带FGFR2基因融合或其他重排类型的晚期经治胆管癌患者中具有良好的临床效果。

　　FGFR家族由四种受体酪氨酸激酶(FGFR1-FGFR4)和缺乏细胞内催化结构域的FGFR5组成。FGFR与FGFs结合，调节多种生理病理过程，如增殖、迁移和代谢。在CCA中，FGFR2基因改变，包括FGFR2与其他基因如BICC1和AHCYL1的融合，通过高通量测序被证实是CCA的分子特征，并被认为可以促进CCA的进展。在失活的FGFR状态下，FGFR的细胞内结构域与其他蛋白质相互作用，隐藏激酶结构域以防止酪氨酸磷酸化。在配体结合后，FGFR的细胞外结构域形成二聚体，将FGFR从自抑制结构解除到活性状态。

　　在FGFR2融合状态下，FGFR2缺乏c端结构域并暴露激酶结构域，导致构成性自磷酸化或自激活，从而驱动CCA致癌。培美替尼是FDA批准的首个针对CCA的靶向药物，用于FGFR2融合或突变的病例，占iCCA的10-15%，占pCCAs/dCCAs的不到5%。然而，作为一种新获批的药物，更精确的适合培美替尼治疗的人群仍在研究中，培美替尼治疗的分子机制有待进一步研究。蛋白酪氨酸磷酸化受两个相反的酶家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调控。虽然受体酪氨酸激酶(RTK)的异常激活是肿瘤发生的一个众所周知的驱动因素，但PTP对RTK信号的负调控研究较少。

　　ESMO上公布了Ⅱ期临床研究FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib针对至少经历过一次治疗失败，晚期胆管癌患者的治疗效果。试验将招募的患者分成三组，A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd用2周歇1周）。A组疾病控制率(DCR)为82%，客观缓解率(ORR)35.5%。而B、C组ORR为0。该研究说明：pemigatinib只针对FGFR2融合/重排。中位总生存期(OS)：A组、B组、C组的中位OS分别为21.1个月、6.7个月和4个月。A组最长！

　　培美替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，对携带FGFR2基因融合或其他重排类型的晚期经治胆管癌患者具有良好的临床效果。培美替尼常见的不良反应为脱发，恶心，便秘，口干，食欲不振，和皮肤干燥等症状，患者基本可耐受。且临床可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：胆管癌用药培米替尼/佩米替尼(PEMIGATINIB)的功效与毒副作用说明

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