KRAS基因是细胞内的一种重要信号分子，其突变在多种肿瘤中广泛存在，包括结直肠癌。KRAS G12C突变是KRAS基因的一种常见突变形式，约占所有KRAS突变的40%。这一突变使得KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和转移。然而，长期以来，KRAS基因一直被视为“不可成药”的靶点，直到近年来KRAS G12C抑制剂的出现，才打破了这一僵局。

　　阿达格拉西布的作用机制

　　阿达格拉西布是一款具有高度特异性的口服KRAS G12C抑制剂。它通过不可逆地结合到KRAS G12C蛋白的Switch II Pocket（开关II型口袋），将其锁定在非活性状态，从而阻断KRAS下游的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。此外，阿达格拉西布还具有较长的半衰期，能够实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。

　　临床试验结果

　　在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，百时美施贵宝（BMS）公司以壁报的形式公布了阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者的I/II期研究结果。该研究显示，在重度预处理的KRAS G12C突变结直肠癌患者中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的耐受性良好，并且具有临床意义的抗肿瘤活性。

　　具体而言，研究的主要终点包括安全性和客观缓解率（ORR）。结果显示，客观缓解率（ORR）为34.0%，疾病控制率（DCR）为85.1%。中位反应持续时间（DOR）为5.8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为15.9个月。在安全性方面，1-2级和3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为72.3%和27.7%，未发生5级TRAE。

　　联合治疗的优势

　　值得注意的是，KRAS G12C抑制剂单药虽然具有一定的抗瘤活性，但疗效往往有限。而联合EGFR单抗等其他抗肿瘤疗法能够明显提高抗瘤活性，改善临床疗效。在另一项研究中，索托拉西布（另一款KRAS G12C抑制剂）与帕尼单抗联合使用，在KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中显著延长了无进展生存期。这一发现进一步支持了KRAS G12C抑制剂联合治疗的潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击扩展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)的主要功效和作用有哪些？

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