KRAS突变是肿瘤中最常见的驱动基因改变之一，其中KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌的百分之十三，结直肠癌的百分之三至四，传统上缺乏有效的靶向治疗选择。阿达格拉西布的研发突破了这一治疗瓶颈，作为首创的KRAS G12C共价抑制剂，它通过创新性地靶向突变蛋白的失活状态，实现了对previously undruggable靶点的精准打击。其作用机制的独特之处在于利用KRAS G12C突变引入的半胱氨酸残基，这个残基在野生型KRAS中不存在。阿达格拉西布与KRAS G12C蛋白开关II结构域中的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，将蛋白锁定在GDP结合的失活状态，阻止其转换为GTP结合的激活状态。这种机制有效阻断了KRAS下游信号通路的异常激活，包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。同时，阿达格拉西布还能调节肿瘤免疫微环境，可能增强抗肿瘤免疫反应。
该药物被批准用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在II期KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布单药治疗显示出显著疗效，客观缓解率达到百分之四十三，中位缓解持续时间为八点五个月，疾病控制率达到百分之八十。在应答者中，百分之七十的患者在六周内出现反应，中位至缓解时间为一点四个月。更令人鼓舞的是，在稳定脑转移患者中也观察到颅内活性，颅内疾病控制率达到百分之四十二点九。临床案例充分证明了其临床价值，一位五十八岁女性晚期肺腺癌患者，检测到KRAS G12C突变，既往接受帕博利珠单抗联合化疗一线治疗十个月后疾病进展，出现肝转移和肾上腺转移。开始阿达格拉西布二线治疗六周后，右上腹不适症状缓解，治疗十二周时CT评估显示肝转移灶缩小百分之五十，肾上腺转移灶缩小百分之四十，达到部分缓解。治疗期间仅出现1级恶心和疲劳，未影响日常生活，肿瘤标志物持续下降，疗效维持了十一个月，这个案例突显了阿达格拉西布在克服免疫治疗耐药方面的潜在价值。
阿达格拉西布的标准化给药方案为每日两次口服六百毫克，建议固定时间服药以维持稳定的血药浓度。可与食物同服或空腹服用，但应避免与葡萄柚制品同时服用，因为可能影响药物代谢。治疗前必须通过经批准的检测方法确认KRAS G12C突变状态，可使用肿瘤组织或液体活检进行检测。常见不良反应包括胃肠道毒性（腹泻发生率百分之六十三，恶心百分之六十二，呕吐百分之三十六）、疲劳（百分之五十一）、肌肉骨骼疼痛（百分之三十三）和肝毒性（转氨酶升高发生率百分之二十九）。大多数不良事件为1-2级，可通过支持性护理、剂量中断或剂量减少进行管理。推荐的首个剂量减量水平为每日两次四百毫克，第二个剂量水平为每日两次三百毫克。需要特别警惕肝毒性，治疗期间应每三周监测肝功能，直至治疗稳定后改为定期监测。在药物相互作用方面，阿达格拉西布应避免与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用。与其他治疗选择相比，阿达格拉西布提供了基于生物标志物的精准治疗。与传统化疗相比，其靶向性更强，有效率更高；与其他在研的KRAS G12C抑制剂相比，阿达格拉西布具有更充分的临床数据和更长的随访时间；与免疫治疗相比，它提供了不同的作用机制，为联合治疗奠定了基础。
阿达格拉西布的问世是肿瘤靶向治疗领域的重要里程碑，它成功实现了对长期以来被认为不可成药的KRAS靶点的精准打击，为KRAS G12C突变患者提供了新的治疗选择。其创新的作用机制和确切的临床疗效，不仅改善了患者的生存结局，也为未来联合治疗策略的开发提供了新的方向。随着更多临床经验的积累和用药策略的优化，阿达格拉西布有望在精准肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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