KRAS G12C突变作为非小细胞肺癌等实体瘤中的常见驱动突变，曾因蛋白表面缺乏明显的药物结合口袋而被视为“不可成药”靶点。索托拉西布（商品名Lumakras）的研发成功，标志着这一领域的历史性突破。作为全球首个获批的KRAS G12C共价抑制剂，它通过一种创新的变构抑制策略，成功实现了对该特定突变蛋白的有效靶向，为携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者提供了全新的精准治疗选择。

　　该药物的核心作用机制在于对突变蛋白“开关Ⅱ区”的共价不可逆抑制。KRAS G12C蛋白在GDP结合的非活性与GTP结合的活性状态之间切换，驱动肿瘤生长。索托拉西布能够特异性结合在突变蛋白上与GDP结合的“开关Ⅱ区”口袋，并通过其反应基团与突变的半胱氨酸残基形成稳定的共价键。这种结合将KRAS G12C蛋白锁定在非活性的GDP结合状态，从而不可逆地阻断其向下游传递生长信号的能力，其抑制的选择性和效力显著高于传统泛KRAS抑制策略。

　　关键性II期临床试验数据证实了其在经治患者群体中的确切疗效与临床价值。在针对既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者的CodeBreak 100研究中，索托拉西布单药治疗显示出持久的抗肿瘤活性。其客观缓解率与中位缓解持续时间均显著优于该患者人群传统化疗的历史数据，中位无进展生存期也展现出具有临床意义的延长。这些结果为该特定人群的后线治疗提供了明确的疗效标杆。

　　该疗法的临床应用严格依赖于特定突变状态的确认并需正视其耐药挑战。索托拉西布的适用人群是经检测（通常使用肿瘤组织或液体活检进行二代测序）证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，且患者应既往接受过至少一种系统性治疗。治疗需每日一次口服。尽管初始疗效明确，但获得性耐药不可避免，其机制可能涉及KRAS基因的二次突变、旁路激活或组织学转化等，这构成了当前临床管理中的后续挑战。

　　在安全性管理方面，该药物具有特征性的不良反应谱。最常见的不良事件包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高和疲劳。其中，肝毒性（表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高）需要定期监测肝功能并进行相应的剂量调整或中断治疗。间质性肺病/肺炎虽不常见，但属于需要警惕的严重不良反应。总体而言，大多数不良事件为轻中度，可通过支持性护理和剂量管理进行控制。

　　索托拉西布的获批不仅为KRAS G12C突变患者提供了有效药物，更深远地改变了针对这一重要靶点的药物研发范式。它验证了变构共价抑制策略在攻克“不可成药”靶点上的可行性，激励了针对其他KRAS突变亚型（如G12D）以及更广泛难成药靶点的研究。同时，它推动了在晚期非小细胞肺癌中常规进行KRAS G12C突变检测的临床实践。未来，探索其与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂等的联合方案，以及向一线治疗推进的研究，将持续拓展其临床应用的深度与广度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib/AMG510)以共价结合策略应对KRAS G12C驱动肿瘤的难治性进展

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