针对慢性髓系白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者，BCR-ABL1激酶驱动的基因融合是核心致病机制，但耐药突变（尤其是T315I突变）和多线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败，曾长期导致治疗陷入绝境。普纳替尼（帕纳替尼）作为第三代TKI，通过优化分子结构实现对T315I等耐药突变的强效抑制，成为这类难治性患者的重要选择，其研发与应用标志着CML/Ph+ALL治疗从“应对常见突变”迈向“攻克耐药壁垒”的新阶段。
普纳替尼的作用机制聚焦于BCR-ABL1激酶的不可逆抑制，尤其针对传统TKI无法覆盖的耐药突变。BCR-ABL1是CML/Ph+ALL的驱动蛋白，其活性依赖ATP结合口袋的正常构象；T315I突变（苏氨酸315被异亮氨酸取代）会改变口袋结构，导致伊马替尼、尼洛替尼等一代/二代TKI无法有效结合。普纳替尼通过增大分子侧链、增强与突变后口袋的疏水相互作用，不仅能抑制野生型BCR-ABL1，更对T315I及其他30余种耐药突变（如Y253H、E255K）保持高活性，其抑制常数（Ki）较早期TKI低10-100倍，实现“广谱耐药覆盖”。
关键临床试验数据奠定了普纳替尼在难治性患者中的治疗地位。在针对至少两种TKI治疗失败的CML（慢性期、加速期、急变期）及Ph+ALL患者的III期PACE研究中，普纳替尼单药治疗的主要细胞遗传学缓解率达56%（慢性期）、34%（加速期）、31%（急变期），完全细胞遗传学缓解率分别为41%、27%、21%；Ph+ALL患者的完全血液学缓解率为31%。针对T315I突变亚组的分析显示，缓解率进一步提升（慢性期69%、加速期44%），证实其对特定耐药突变的精准打击能力。基于这些数据，普纳替尼获批用于T315I突变CML/Ph+ALL，或对至少两种TKI耐药的CML。
临床应用普纳替尼需遵循“严格筛选、动态监测、风险管控”原则。适应症限定为：T315I突变的CML（各期）或Ph+ALL成人患者；或无T315I突变但对达沙替尼/尼洛替尼耐药/不耐受的CML（慢性期、加速期、急变期）及Ph+ALL。标准剂量为45毫克每日一次，治疗3个月后若达主要分子学缓解可减量至15毫克/日以减少毒性。疗效评估依赖定期骨髓穿刺（细胞遗传学、分子学检测）和血液学指标，目标是实现深度缓解（如BCR-ABL1转录本≤0.1%）。
安全性管理是普纳替尼应用的核心挑战，重点关注血管毒性与代谢异常。其最常见的严重不良反应是动脉血栓事件（发生率约20%，包括心肌梗死、脑卒中、外周动脉闭塞），与药物抑制VEGF受体、PDGF受体导致血管内皮损伤相关，危险因素包括高龄、高血压、糖尿病史。管理策略包括：治疗前评估心血管风险，控制血压/血糖；出现血栓事件立即停药并抗凝；定期监测血脂、胰腺酶（胰腺炎发生率约7%）。血液学毒性（血小板减少、贫血）多可通过剂量调整缓解，罕见但需警惕的肝毒性需定期监测肝功能。
普纳替尼的临床价值在于填补了多线耐药CML/Ph+ALL的治疗空白，其“强效抑制+耐药覆盖”特性为T315I突变患者提供了唯一靶向选择。然而，其血管毒性风险也提示需平衡疗效与安全性——通过OPTIC试验等真实世界研究，优化剂量调整策略（如基于缓解状态减量）正在成为共识。未来，探索其与免疫治疗（如CD19 CAR-T）的联合、在更早线患者中的风险效益评估，以及开发低剂量维持方案，将进一步明确其在CML/Ph+ALL全程管理中的定位，推动耐药时代精准治疗的精细化发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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